Tsix

Tsix es un gen de ARN no codificante que es antisentido al ARN Xist . Tsix se une a Xist durante la inactivación del cromosoma X. El nombre Tsix proviene del reverso de Xist, que significa transcrito específico inactivo del cromosoma X. ^{[ 3 ]}

Las hembras de los mamíferos tienen dos cromosomas X y los machos tienen un cromosoma X y un cromosoma Y. El cromosoma X tiene muchos genes activos. Esto genera problemas de compensación de dosis : los dos cromosomas X de la hembra producirán el doble de productos génicos que el único cromosoma X del macho. Para mitigar esto, uno de los cromosomas X se inactiva en las hembras, de modo que cada sexo solo tiene un conjunto de genes del cromosoma X. El cromosoma X inactivo en las células de las hembras es visible como un corpúsculo de Barr al microscopio. Los machos no tienen corpúsculos de Barr, ya que solo tienen un cromosoma X. ^{[ 3 ]}

Xist se expresa únicamente a partir del futuro cromosoma X inactivo en las mujeres y es capaz de "recubrir" el cromosoma del que se originó. Numerosas copias del ARN Xist se unen al futuro cromosoma X inactivado. Tsix impide la acumulación de Xist en el futuro cromosoma X activo femenino para mantener el estado de eucromatina activa del cromosoma seleccionado. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

En el linaje extraembrionario de ratones y algunos otros mamíferos, todas las hembras tienen dos cromosomas X. Sin embargo, durante el desarrollo embrionario, un cromosoma X se desactiva, mientras que el otro permanece intacto, en un proceso llamado inactivación del cromosoma X improntada . Xist inactiva un cromosoma X al azar en ratones hembra condensando la cromatina , mediante metilación de histonas, entre otros mecanismos que se están estudiando actualmente. Esta inactivación ocurre al azar en cada célula, lo que permite que se inactive un cromosoma X diferente en cada una. Por lo tanto, a las hembras de mamíferos se las denomina mosaicos genéticos, ya que tienen dos cromosomas X diferentes expresados ​​en todo su cuerpo. Tsix se une al ARN complementario de Xist y lo vuelve no funcional. Después de unirse a él, Xist se inactiva mediante Dicer . ^{[ 4 ]} Así, Xist no condensa la cromatina en el otro cromosoma X, permitiendo que permanezca activo. Esto no ocurre en el otro cromosoma, y ​​Xist procede a inactivarlo. ^{[ 5 ]} Tsix también funciona para silenciar la transcripción de Xist a través de la regulación epigenética . ^{[ 4 ]}

Tsix y Xist regulan la producción de proteínas del cromosoma X en ratones hembra para prevenir la mortalidad embrionaria temprana. ^{[ 6 ]} La inactivación del cromosoma X permite una dosis igual de genes ligados al cromosoma X tanto en machos como en hembras al inactivar el cromosoma X adicional en las hembras. ^{[ 7 ]} La mutación del gen materno Tsix puede causar una acumulación excesiva de Xist en ambos cromosomas X, silenciando ambos cromosomas X en las hembras y el único cromosoma X en los machos. Esto puede causar mortalidad temprana. Sin embargo, si el alelo paterno Tsix está activo, puede rescatar a los embriones hembra de la acumulación excesiva de Xist. ^{[ 8 ]}

Cuando un alelo de Tsix en ratones es nulo, la inactivación se inclina hacia el cromosoma X mutante. Esto se debe a una acumulación de Xist que no es contrarrestada por Tsix, lo que provoca la inactivación del cromosoma mutante. Cuando ambos alelos de Tsix son nulos ( mutantes homocigotos ), los resultados son baja fertilidad, menor proporción de nacimientos de hembras y una reversión a la inactivación aleatoria del cromosoma X en lugar de la impronta genética . ^{[ 9 ]}

Durante el desarrollo, la inactivación del cromosoma X forma parte de la diferenciación celular . Esto se logra mediante la función normal de Xist. Para conferir pluripotencia a una célula madre embrionaria, ciertos factores inhiben la transcripción de Xist. Estos factores también regulan positivamente la transcripción de Tsix, lo que contribuye a inhibir aún más a Xist. De esta manera, la célula puede permanecer pluripotente, ya que no se produce la inactivación del cromosoma X. ^{[ 10 ]}

El marcador Rex1 , así como otros miembros de la red de pluripotencia , se reclutan al promotor Tsix y se produce la elongación de la transcripción de Tsix. ^{[ 10 ]} Junto con Tsix y otras proteínas, se ha demostrado que el factor PRDM14 es necesario para el retorno a la pluripotencia. Con la ayuda de Tsix, PRDM14 puede asociarse con Xist y eliminar la inactivación de un cromosoma X. ^{[ 11 ]}

La inactivación del cromosoma X es aleatoria en las mujeres humanas y no se produce impronta genómica. La deleción de una isla CpG , un sitio implicado en la regulación epigenética, en el gen humano Tsix impide que Tsix se imprima en los cromosomas X. En cambio, el cromosoma humano Tsix se coexpresa con el gen humano Xist en el cromosoma X inactivado, lo que indica que no desempeña un papel importante en la inactivación aleatoria del cromosoma X. ^{[ 12 ]} Un autosoma podría ser un candidato más probable para regular este proceso en humanos. La presencia de Tsix en humanos podría ser un vestigio evolutivo, una secuencia que ya no tiene función en humanos. Alternativamente, podría ser necesario estudiar células más cercanas a la etapa de inactivación del cromosoma X en lugar de células más antiguas para localizar con precisión la expresión y la función de Tsix. ^{[ 5 ]}

• Diferenciación celular
• Xist
• inactivación del cromosoma X
• Cuerpo de barra

• Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
• Naturaleza.com
• Sitio web de las Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América
• Sitio web de informática del genoma del ratón