Hispanopedia Wiki
Articulo de referencia

inhibidor de la recaptación

Escitalopram , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado como antidepresivo. Los inhibidores de la recaptación ( IR ) son un tipo de moduladores de...

Hispanopedia WikiContenido en espanolLectura gratuita

Escitalopram , un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) utilizado como antidepresivo.

Los inhibidores de la recaptación ( IR ) son un tipo de moduladores de la recaptación . Son fármacos que inhiben la recaptación de un neurotransmisor desde la sinapsis hacia la neurona presináptica , mediada por el transportador de la membrana plasmática . Esto provoca un aumento en las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y un incremento en la neurotransmisión . Diversos fármacos ejercen sus efectos psicológicos y fisiológicos mediante la inhibición de la recaptación, incluyendo muchos antidepresivos y psicoestimulantes . [ 1 ]

La mayoría de los inhibidores de la recaptación conocidos afectan a los neurotransmisores monoaminérgicos serotonina , norepinefrina (y epinefrina ) y dopamina . [ 1 ] Sin embargo, también existen varios fármacos y sustancias químicas de investigación que actúan como inhibidores de la recaptación de otros neurotransmisores como el glutamato , [ 2 ] el ácido γ-aminobutírico (GABA), [ 3 ] la glicina , [ 4 ] la adenosina , [ 5 ] la colina ( precursora de la acetilcolina ), [ 6 ] y los endocannabinoides , [ 7 ] entre otros. [ 1 ]

Mecanismo de acción

Sustratos transportadores del sitio activo

Tiagabina , un inhibidor selectivo de la recaptación de GABA que se utiliza como anticonvulsivo en el tratamiento de la epilepsia y las convulsiones.

Se cree que los inhibidores de la recaptación estándar actúan simplemente como sustratos competitivos que funcionan uniéndose directamente al transportador de plasmalema del neurotransmisor en cuestión. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] Ocupan el transportador en lugar del neurotransmisor correspondiente y bloquean competitivamente su transporte desde la terminal nerviosa o sinapsis hacia la neurona presináptica . Con dosis suficientemente altas, la ocupación llega a ser de hasta el 80-90%. A este nivel de inhibición, el transportador será considerablemente menos eficiente para eliminar el exceso de d de la sinapsis y esto causa un aumento sustancial en las concentraciones extracelulares del neurotransmisor y, por lo tanto, un aumento en la neurotransmisión general .

Sustratos transportadores del sitio alostérico

Alternativamente, algunos inhibidores de la recaptación se unen a sitios alostéricos e inhiben la recaptación de forma indirecta y no competitiva .

Se ha demostrado que la fenciclidina y fármacos relacionados como la benociclidina , la tenociclidina , la ketamina y la dizocilpina (MK-801) inhiben la recaptación de los neurotransmisores monoaminérgicos . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] Parecen ejercer su inhibición de la recaptación uniéndose a sitios alostéricos vagamente caracterizados en cada uno de los transportadores de monoaminas respectivos . [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] La benztropina , el mazindol y la vanoxerina también se unen a estos sitios y tienen propiedades similares. [ 15 ] [ 19 ] [ 20 ] Además de su alta afinidad por el sitio principal de los transportadores de monoaminas, varios sustratos de transportadores competitivos como la cocaína y la indatralina también tienen menor afinidad por estos sitios alostéricos. [ 17 ] [ 19 ] [ 20 ]

Algunos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como el dextroenantiómero del citalopram , parecen ser inhibidores alostéricos de la recaptación de serotonina. [ 21 ] [ 22 ] En lugar de unirse al sitio activo del transportador de serotonina , se unen a un sitio alostérico, que ejerce sus efectos provocando cambios conformacionales en la proteína transportadora y, por lo tanto, modulando la afinidad de los sustratos por el sitio activo. [ 21 ] Como resultado, el escitalopram se ha comercializado como un inhibidor alostérico de la recaptación de serotonina . Cabe destacar que este sitio alostérico puede estar directamente relacionado con los sitios de unión de PCP mencionados anteriormente . [ 15 ] [ 20 ]

Sustratos de transportadores vesiculares

La reserpina , un inhibidor de la recaptación vesicular que se usaba antiguamente para reducir las reservas de serotonina, noradrenalina y dopamina como antipsicótico e antihipertensivo, era conocida por causar ansiedad y depresión, por lo que fue sustituida por fármacos más modernos.

Un segundo tipo de inhibición de la recaptación afecta al transporte vesicular e inhibe el transporte intracelular de neurotransmisores hacia las vesículas citoplasmáticas . A diferencia de los inhibidores de la recaptación de la membrana plasmática , los inhibidores de la recaptación vesicular no aumentan las concentraciones sinápticas de un neurotransmisor, sino solo las citoplasmáticas; a menos que también actúen como agentes liberadores del transportador de la membrana plasmática . Los inhibidores puros de la recaptación vesicular tienden a disminuir las concentraciones sinápticas de neurotransmisores, ya que el bloqueo del reempaquetado y el almacenamiento del neurotransmisor en cuestión lo deja vulnerable a la degradación por enzimas como la monoaminooxidasa (MAO), presentes en el citoplasma . Al bloquearse el transporte vesicular, las reservas de neurotransmisores pueden agotarse.

La reserpina (Serpasil) es un inhibidor irreversible del transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2) y es un ejemplo prototípico de un inhibidor de la recaptación vesicular.

Mecanismo indirecto desconocido

La hiperforina , principal componente activo responsable de los beneficios terapéuticos de los extractos de la planta Hypericum perforatum (hierba de San Juan), se utiliza como antidepresivo.

Dos de los principales componentes activos de la hierba medicinal Hypericum perforatum (hierba de San Juan) son la hiperforina y la adhiperforina . [ 23 ] [ 24 ] La hiperforina y la adhiperforina son inhibidores de amplio espectro de la recaptación de serotonina, norepinefrina, dopamina, glutamato, GABA, glicina, [ 25 ] y colina, [ 26 ] y ejercen estos efectos uniéndose y activando el canal catiónico de potencial de receptor transitorio TRPC6 . [ 24 ] [ 27 ] La activación de TRPC6 induce la entrada de calcio (Ca 2+ ) y sodio (Na + ) en la célula , lo que causa el efecto a través de un mecanismo desconocido. [ 27 ]

Tipos

Típico

Atípico

Plasmalema

Vesicular

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 Iversen L. (2006). "Transportadores de neurotransmisores y su impacto en el desarrollo de la psicofarmacología" . Br J Pharmacol . 147 (1): S82–88. doi : 10.1038/sj.bjp.0706428 . PMC 1760736. PMID 16402124 .  
  2. ↑ West AR, Galloway MP (1997). "La inhibición de la recaptación de glutamato potencia el flujo de dopamina facilitado por óxido nítrico endógeno en el cuerpo estriado de la rata: un estudio de microdiálisis in vivo". Neurosci. Lett . 230 (1): 21– 4. doi : 10.1016/ S0304-3940 (97)00465-5 . PMID 9259454. S2CID 1425558 .  
  3. ↑ Pollack MH, Roy-Byrne PP, Van Ameringen M, Snyder H, Brown C, Ondrasik J, Rickels K (2005). "El inhibidor selectivo de la recaptación de GABA tiagabina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada: resultados de un estudio controlado con placebo". J Clin Psychiatry . 66 (11): 1401–8 . doi : 10.4088/JCP.v66n1109 . PMID 16420077 . 
  4. ↑ Alberati D, Moreau JL, Lengyel J, et al. (febrero de 2012). "Inhibidor de la recaptación de glicina RG1678: una caracterización farmacológica de un agente en investigación para el tratamiento de la esquizofrenia". Neuropharmacology . 62 ( 2): 1152– 61. doi : 10.1016/j.neuropharm.2011.11.008 . PMID 22138164. S2CID 12504169 .   
  5. ↑ Boissard CG, Gribkoff VK (1993). "Los efectos del inhibidor de la recaptación de adenosina soluflazina sobre los potenciales sinápticos y las despolarizaciones hipóxicas poblacionales en el área CA1 del hipocampo de rata in vitro". Neuropharmacology . 32 ( 2): 149– 55. doi : 10.1016/0028-3908(93)90095-K . PMID 8383814. S2CID 10716297 .  
  6. ↑ Barkhimer TV, Kirchhoff JR, Hudson RA, Messer WS (noviembre de 2002). "Evaluación de la inhibición de la captación de colina en sinaptosomas mediante electroforesis capilar con detección electroquímica". Electrophoresis . 23 (21): 3699– 704. doi : 10.1002/1522-2683(200211)23:21 < 3699::AID-ELPS3699 > 3.0.CO ; 2-E . PMID 12432531 . S2CID 11719462 .  
  7. ↑ Costa B, Siniscalco D, Trovato AE, Comelli F, Sotgiu ML, Colleoni M, Maione S, Rossi F, Giagnoni G (2006). "AM404, un inhibidor de la captación de anandamida, previene el comportamiento doloroso y modula las vías de citocinas y apoptóticas en un modelo de rata de dolor neuropático" . Br J Pharmacol . 148 (7): 1022–32 . doi : 10.1038/sj.bjp.0706798 . PMC 1751928. PMID 16770320 .  
  8. ↑ Barker, Eric L.; Randy D. Blakely (1995). Transportadores de norepinefrina y serotonina: objetivos moleculares de los fármacos antidepresivos. En: Psicofarmacología: la cuarta generación de progreso .
  9. ↑ Sur C, Betz H, Schloss P (1998). "Efectos distintos de la imipramina sobre la captación de 5-hidroxitriptamina mediada por el transportador de serotonina recombinante de rata SERT1" . Journal of Neurochemistry . 70 (6): 2545– 2553. doi : 10.1046/j.1471-4159.1998.70062545.x . PMID 9603221 . 
  10. ↑ Ravna AW, Sylte I, Dahl SG (2003). "Mecanismo molecular de las interacciones del citalopram y la cocaína con los transportadores de neurotransmisores". J Pharmacol Exp Ther . 307 (1): 34– 41. doi : 10.1124/jpet.103.054593 . PMID 12944499. S2CID 14035346 .  
  11. ↑ Apparsundaram S, Stockdale DJ, Henningsen RA, Milla ME, Martin RS (2008). "Los antidepresivos que actúan sobre el transportador de recaptación de serotonina actúan mediante un mecanismo competitivo". J Pharmacol Exp Ther . 327 (3): 982– 990. doi : 10.1124/jpet.108.142315 . PMID 18801947. S2CID 15873647 .  
  12. ↑ Pechnick RN, Bresee CJ, Poland RE (2006). "El papel del antagonismo de la neurotransmisión mediada por el receptor NMDA y la inhibición de la recaptación de dopamina en los efectos neuroendocrinos de la fenciclidina". Life Sci . 78 (17): 2006–11 . doi : 10.1016/j.lfs.2005.09.018 . PMID 16288927 . 
  13. ↑ Nishimura M, Sato K, Okada T, Yoshiya I, Schloss P, Shimada S, Tohyama M (1998). "La ketamina inhibe los transportadores de monoaminas expresados ​​en células de riñón embrionario humano 293" . Anesthesiology . 88 ( 3): 768–74 . doi : 10.1097/00000542-199803000-00029 . PMID 9523822. S2CID 30159489 .  
  14. ↑ Nishimura M, Sato K, Okada T, Schloss P, Shimada S, Tohyama M (1998). "MK-801 bloquea los transportadores de monoaminas expresados ​​en células HEK" . FEBS Lett . 423 (3): 376– 380. Bibcode : 1998FEBSL.423..376N . doi : 10.1016/S0014-5793(98)00126-4 . PMID 9515743 . 
  15. 1 2 3 Akunne HC, Reid AA, Thurkauf A, Jacobson AE, de Costa BR, Rice KC, Heyes MP, Rothman RB (1991). " [ 3H ] 1- [ 2-(2-tienil)ciclohexil ] piperidina marca dos sitios de unión de alta afinidad en la corteza humana: evidencia adicional de sitios de unión de fenciclidina asociados con el complejo de recaptación de aminas biogénicas" . Synapse . 8 (4): 289– 300. doi : 10.1002/syn.890080407 . PMID 1833849 . S2CID 24183939 .  
  16. ↑ Rothman RB, Reid AA, Monn JA, Jacobson AE, Rice KC (1989). "El fármaco psicotomimético fenciclidina marca dos sitios de unión de alta afinidad en el cerebro de cobaya: evidencia de sitios de unión de fenciclidina acoplados a N-metil-D-aspartato y asociados al transportador de recaptación de dopamina". Mol. Pharmacol . 36 (6): 887– 896. PMID 2557536 . 
  17. 1 2 Goodman CB, Thomas DN, Pert A, Emilien B, Cadet JL, Carroll FI, Blough BE, Mascarella SW, Rogawski MA, Subramaniam S, et al. (1994). "RTI-4793-14, un nuevo ligando con alta afinidad y selectividad para el sitio de unión de [ 3H ] 1- ] 1-(2-tienil)ciclohexil ] piperidina insensible a (+)-MK801 (sitio PCP 2) del cerebro de cobaya" . Synapse . 16 ( 1): 59– 65. doi : 10.1002/syn.890160107 . PMID 8134901. S2CID 19829696 .   
  18. ↑ Rothman RB. (1994). "Sitio PCP 2: un sitio de unión de fenciclidina insensible a MK-801 de alta afinidad" . Neurotoxicol Teratol . 16 (4): 343– 353. Bibcode : 1994NTxT...16..343R . doi : 10.1016/0892-0362(94)90022-1 . PMID 7968938 . 
  19. 1 2 3 Rothman RB, Silverthorn ML, Baumann MH, Goodman CB, Cadet JL, Matecka D, Rice KC, Carroll FI, Wang JB, Uhl GR, et al. (1995). "Estudios de los transportadores de aminas biogénicas. VI. Caracterización de un nuevo sitio de unión a la cocaína, identificado con [125I]RTI-55, en membranas preparadas a partir de cerebro completo de rata menos núcleo caudado". J Pharmacol Exp Ther . 274 (1): 385– 395. PMID 7616423 .  
  20. 1 2 3 Rothman RB, Cadet JL, Akunne HC, Silverthorn ML, Baumann MH, Carroll FI, Rice KC, de Costa BR, Partilla JS, Wang JB, et al. (1994). "Estudios de los transportadores de aminas biogénicas. IV. Demostración de una multiplicidad de sitios de unión en membranas caudadas de rata para el análogo de cocaína [125I]RTI-55". J Pharmacol Exp Ther . 270 (1): 296– 309. PMID 8035327 .  
  21. 1 2 Chen F, Larsen MB, Sánchez C, Wiborg O (2005). "El enantiómero S del R,S-citalopram aumenta la unión del inhibidor al transportador de serotonina humano mediante un mecanismo alostérico. Comparación con otros inhibidores del transportador de serotonina". Eur . Neuropsychopharmacol . 15 (2): 193– 198. doi : 10.1016/j.euroneuro.2004.08.008 . PMID 15695064. S2CID 22917322 .  
  22. ↑ Mansari ME, Wiborg O, Mnie-Filali O, Benturquia N, Sánchez C, Haddjeri N (2007). "Modulación alostérica del efecto de escitalopram, paroxetina y fluoxetina: estudios in vitro e in vivo" . Int J Neuropsychopharmacol . 10 (1): 31– 40. doi : 10.1017/S1461145705006462 . PMID 16448580 . 
  23. ↑ Müller WE, Singer A, Wonnemann M (2001). " Hiperforina: actividad antidepresiva mediante un nuevo mecanismo de acción". Farmacopsiquiatría . 34 (Supl. 1): S98–102. doi : 10.1055/s-2001-15512 . PMID 11518085. S2CID 21872392 .  
  24. 1 2 Chatterjee SS, Bhattacharya SK, Wonnemann M, Singer A, Müller WE (1998). "Hyperforin as a possible antidepressant component of hypericum extracts". Life Sci . 63 (6): 499– 510. doi : 10.1016/S0024-3205(98)00299-9 . PMID 9718074 . 
  25. ↑ Marsh WL, Davies JA (octubre de 2002). "La participación de los iones de sodio y calcio en la liberación de neurotransmisores de aminoácidos de cortes corticales de ratón inducida por hiperforina". Life Sciences . 71 (22): 2645– 55. doi : 10.1016/S0024-3205(02)02104-5 . PMID 12354583 . 
  26. ↑ Buchholzer ML, Dvorak C, Chatterjee SS, Klein J (mayo de 2002). "Modulación dual de la liberación de acetilcolina estriatal por la hiperforina, un componente de la hierba de San Juan". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 301 (2): 714– 9. doi : 10.1124/jpet.301.2.714 . PMID 11961077 . 
  27. 1 2 Leuner K, Kazanski V, Müller M, et al. (diciembre de 2007). "Hiperforina: un componente clave de la hierba de San Juan activa específicamente los canales TRPC6" . The FASEB Journal . 21 (14): 4101–11 . doi : 10.1096/fj.07-8110com . PMID 17666455. S2CID 14097884 .