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Glicina-prolina cíclica

La glicina-prolina cíclica ( cGP ) es un pequeño péptido neuroactivo que pertenece a un grupo de 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DKP) bioactivas y también se conoce como cicloglicina...

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La glicina-prolina cíclica ( cGP ) es un pequeño péptido neuroactivo que pertenece a un grupo de 2,5-dicetopiperazinas (2,5-DKP) bioactivas y también se conoce como cicloglicina-prolina. La cGP es un compuesto neutro, estable y endógeno del cuerpo humano; se encuentra en el plasma humano, la leche materna y el líquido cefalorraquídeo. Las DKP son compuestos bioactivos que se encuentran frecuentemente en los alimentos. Los dipéptidos cíclicos, como las 2,5-DKP, se forman por la ciclación de dos aminoácidos de péptidos lineales producidos en alimentos calentados o fermentados. [ 2 ] La bioactividad de la cGP es una propiedad de los alimentos funcionales y está presente en diversas matrices alimentarias, incluidas las grosellas negras. [ 3 ]

El cGP es un metabolito de la hormona factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1). Posee una estructura cíclica, es lipofílico y enzimáticamente estable, lo que lo convierte en un candidato más favorable para manipular el proceso de unión y liberación entre el IGF-1 y su proteína de unión, normalizando así la función del IGF-1. [ 4 ]

Bajo el nombre comercial Traneurocin (nombre en clave de desarrollo NA-831 ), se está desarrollando como un fármaco tipo racetam para el tratamiento de la COVID-19 , la enfermedad de Alzheimer , el síndrome del cromosoma X frágil , el síndrome de Rett , el trastorno depresivo mayor y otros trastornos neurológicos . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] En el caso de la COVID-19, se está desarrollando específicamente para el tratamiento de la neuropatía inducida por la COVID-19 . [ 8 ]

Síntesis endógena

El factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) es una hormona estructuralmente muy similar a la insulina que media los efectos de la hormona del crecimiento (GH), afectando así el metabolismo, la regeneración y el desarrollo general. [ 9 ] La vía de señalización GH-IGF-1 es crucial en el proceso de remodelación vascular y angiogénesis, es decir, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos y, por lo tanto, ayuda a mantener la circulación sanguínea en el cuerpo. [ 10 ] [ 11 ] En el cerebro, el IGF-1 es abundante en diversas células y regiones, y las investigaciones realizadas a lo largo de los años sugieren un papel fundamental de la actividad del IGF-1 en el neurodesarrollo, lo que lo hace crítico para el aprendizaje y la memoria. [ 12 ]

La familia IGF-1 comprende

  • IGF-1,
  • receptores de IGF (IGF-1R) y
  • Proteínas de unión al IGF (IGFBP).

Las aplicaciones terapéuticas del IGF-1 son limitadas debido a su escasa captación central y sus posibles efectos secundarios. El IGF-1 que no está unido a su proteína de unión tiene una vida media muy corta y es escindido por enzimas para formar el tripéptido glicina-prolina-glutamato (GPE). Sin embargo, la inestabilidad enzimática del GPE, con una vida media plasmática inferior a 4 minutos, provoca una mayor escisión para producir el producto final, la glicina-prolina cíclica (cGP). [ 4 ] [ 12 ] [ 13 ]

Función biológica de la cGP

La producción hepática de IGF-1 está controlada por el eje hormona del crecimiento (GH)-IGF-1. [ 14 ] La mayor parte del IGF-1 circulante no es biodisponible debido a su afinidad y unión a la proteína de unión a IGF (IGFBP), principalmente IGFBP3. Por lo tanto, la bioactividad del IGF-1 está estrictamente regulada a través de la unión reversible con IGFBP3. [ 15 ] Es este proceso de unión-liberación el que determina la cantidad de IGF-1 biodisponible en circulación. El IGF-1 que no está unido se escinde en un tripéptido N-terminal, glicina-prolina-glutamato (GPE) y Des-N-IGF-1. [ 16 ] y el GPE se metaboliza para dar como resultado glicina prolina cíclica (cGP). [ 4 ] [ 17 ]

El IGF-1 no unido, escindido en el extremo N-terminal, puede metabolizarse mediante una serie de reacciones enzimáticas posteriores hasta convertirse en cGP. El extremo N-terminal es el sitio de unión del IGF-1, lo que permite que el cGP mantenga la misma afinidad de unión a IGFBP-3 y, por lo tanto, regule la biodisponibilidad del IGF-1 mediante la unión competitiva con IGFBP-3. Un aumento de cGP incrementaría la ventaja competitiva y, por consiguiente, aumentaría la cantidad de IGF-1 circulante y, por ende, biodisponible. [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ]

Las investigaciones muestran que el cGP puede normalizar la función del IGF-1 en condiciones fisiopatológicas de bioactividad del IGF-1 aumentada o disminuida. [ 20 ]

Los estudios in vitro muestran que el cGP promovió la actividad del IGF-1 cuando era insuficiente e inhibió la actividad del IGF-1 cuando era excesivo. [ 20 ]

Farmacología

Farmacodinámica

El mecanismo de acción de la traneurocina es desconocido o no se ha revelado. [ 21 ] [ 22 ] Sin embargo, se ha descrito que actúa como un modulador alostérico positivo del receptor AMPA y se ha encontrado que aumenta los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). [ 5 ] [ 23 ] [ 7 ] [ 24 ] También se ha encontrado que actúa como un modulador alostérico positivo del receptor GABA A . [ 25 ] Se describe que el fármaco tiene efectos neuroprotectores , estimulantes de la neurogénesis y procognitivos o nootrópicos . [ 26 ] [ 27 ] [ 8 ] [ 1 ] [ 7 ] También se ha informado que tiene propiedades antihipóxicas y ansiolíticas . [ 28 ] [ 7 ]

Farmacocinética

Se sabe que es un compuesto endógeno presente en concentraciones micromolares en el cerebro de la rata y que atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica . [ 1 ] [ 7 ]

Química

Químicamente, la traneurocina es un dipéptido ciclado sintético compuesto por los aminoácidos glicina y prolina . [ 6 ] [ 29 ] [ 30 ]

Usos potenciales

Biológicamente, el cGP se asocia más fuertemente con beneficios cognitivos; sin embargo, también tiene un papel en otras funciones biológicas, como se describe a continuación. [ 31 ]

Cognición

La salud vascular es fundamental para mantener la función cognitiva. [ 11 ] El IGF-1 desempeña un papel esencial en la remodelación vascular del cerebro y favorece la retención cognitiva. [ 32 ] Los niveles metabólicos de IGF-1 tienden a disminuir con la edad, y esta disminución parece ser un factor importante en el deterioro cognitivo en las poblaciones de edad avanzada. [ 33 ] [ 34 ]

Los niveles bajos o deficientes de IGF-1 pueden normalizarse mediante cGP, restaurando su función vascular. [ 20 ] Estudios que evalúan los niveles de cGP, IGF-1 e IGFBP3 sugieren que la concentración de cGP y la relación molar cGP/IGF-1 se asociaron positivamente, lo que sugiere que las personas mayores con mayor concentración plasmática de cGP (y mayor relación molar cGP/IGF-1) tienen mejor memoria/retención cognitiva. [ 19 ]

Hipertensión

El IGF-1 desempeña un papel fundamental en el metabolismo energético, y los niveles deficientes de IGF-1 están implicados en la obesidad y la hipertensión. [ 35 ]

Ataque

Se ha informado sobre el papel del IGF-1 en el apoyo a la recuperación del ictus, que es una afección de origen vascular. [ 36 ] [ 37 ] Un estudio en 34 pacientes con ictus informó que los pacientes con mayor concentración plasmática de cGP se recuperaron mejor en 3 meses que aquellos con niveles más bajos de cGP. Además, los pacientes con niveles más altos de cGP también mostraron menores déficits neurológicos. [ 19 ]

Potencial terapéutico

La actividad excesiva de IGF-1 promueve la tumorigénesis [ 13 ], mientras que la actividad reducida de IGF-1 se relaciona con enfermedades como la enfermedad de Alzheimer [ 38 ] y la enfermedad de Parkinson [ 19 ] . La cGP normaliza la función autocrina de IGF-1 en condiciones patológicas y, cuando hay niveles bajos de cGP en el cuerpo humano, la regulación de IGF-1 se ve comprometida [ 20 ] . Por lo tanto, es razonable suponer que el tratamiento con cGP exógena podría ayudar a mejorar los beneficios para la salud relacionados con IGF-1 [ 4 ] .

Ensayos clínicos

A septiembre de 2024, la traneurocina se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 para la COVID-19, ensayos clínicos de fase 2 para la enfermedad de Alzheimer, [ 39 ] síndrome del cromosoma X frágil y síndrome de Rett, y ensayos clínicos de fase 1 para el trastorno depresivo mayor. [ 5 ] No se ha informado de ningún desarrollo para el tratamiento de otros trastornos neurológicos. [ 5 ] La traneurocina se desarrolló por primera vez, bajo el nombre de cicloprolilglicina (CPG), en Rusia en 1991 como un fármaco relacionado estructural y farmacológicamente con el piracetam . [ 28 ] [ 7 ] [ 40 ] La cicloprolilglicina también está relacionada con el omberacetam (Noopept) y se sabe que es su principal metabolito . [ 28 ]

Otro fármaco, la vineurocina (NA-704), también se está desarrollando para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. [ 41 ] [ 42 ] Este fármaco se describe como una hormona de crecimiento recombinante con efectos neuroprotectores y neurogénicos. [ 43 ]

Véase también

Referencias

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  • NeuroActiva - Proyectos en desarrollo (incluyendo Traneurocin)
  • NA-831 - Biomedicina
  • NA-831 (traneurocina) - AlzForum
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