Trabectedina

La trabectedina , vendida bajo la marca Yondelis , es un medicamento de quimioterapia antitumoral para el tratamiento del sarcoma de tejidos blandos avanzado y el cáncer de ovario . ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Las reacciones adversas más comunes incluyen náuseas, fatiga, vómitos, estreñimiento, disminución del apetito, diarrea, edema periférico, disnea y dolor de cabeza. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

Es comercializado por Pharma Mar SA y Johnson & Johnson. Su uso está aprobado en la Unión Europea, Rusia, Corea del Sur y Estados Unidos. La Comisión Europea y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) otorgaron a la trabectedina la designación de medicamento huérfano para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos y cáncer de ovario .

Durante las décadas de 1950 y 1960, el Instituto Nacional del Cáncer llevó a cabo un amplio programa de análisis de material vegetal y de organismos marinos. Como parte de ese programa, se descubrió en 1969 que un extracto de la ascidia Ecteinascidia turbinata tenía actividad anticancerígena . ^{[ 5 ]} La separación y caracterización de las moléculas activas tuvo que esperar muchos años hasta el desarrollo de técnicas suficientemente sensibles, y la estructura de una de ellas, la Ecteinascidina 743, fue determinada por KL Rinehart en la Universidad de Illinois en 1984. ^{[ 6 ]} Rinehart había recolectado sus ascidias buceando en los arrecifes de las Indias Occidentales. ^{[ 7 ]} Se ha determinado que la vía biosintética responsable de la producción del fármaco proviene de Candidatus Endoecteinascidia frumentensis, un simbionte microbiano del tunicado. ^{[ 8 ]} La empresa española PharmaMar obtuvo la licencia del compuesto de la Universidad de Illinois antes de 1994 e intentó cultivar la ascidia con éxito limitado. ^{[ 7 ]} Los rendimientos de la ascidia son extremadamente bajos, ya que se necesitan alrededor de 1000 kilogramos de animales para aislar 1 gramo de trabectedina, y se creía que se necesitaban unos 5 gramos para un ensayo clínico ^{[ 9 ]} por lo que Rinehart pidió al químico de Harvard EJ Corey que buscara un método sintético de preparación. Su grupo desarrolló dicho método y lo publicó en 1996. ^{[ 10 ]} Posteriormente, se desarrolló un método más simple y manejable que fue patentado por Harvard y posteriormente licenciado a PharmaMar. ^{[ 7 ]} El suministro actual se basa en un proceso semisintético desarrollado por PharmaMar a partir de safracina B, un compuesto químico obtenido por fermentación de la bacteria Pseudomonas fluorescens . ^{[ 11 ]} PharmaMar celebró un acuerdo con Johnson & Johnson para comercializar el compuesto fuera de Europa.  

La trabectedina se probó por primera vez en humanos en 1996.

La trabectedina está compuesta por tres fragmentos de tetrahidroisoquinolina , ocho anillos, incluyendo un anillo heterocíclico de 10 miembros que contiene un residuo de cisteína , y siete centros quirales. ^{[ 20 ] [ 21 ]}

La biosíntesis de trabectedina en la bacteria simbiótica tunicada Candidatus Endoecteinascidia frumentensis comienza con la carga de un ácido graso en el dominio acil-ligasa del módulo EtuA3. Posteriormente, se cargan una cisteína y una glicina como aminoácidos NRPS canónicos. Un residuo de tirosina es modificado por las enzimas EtuH, EtuM1 y EtuM2 para añadir un hidroxilo en la posición meta del fenol y dos grupos metilo en el hidroxilo para y en la posición meta del carbono. Esta tirosina modificada reacciona con el sustrato original mediante una reacción de Pictet-Spengler , donde el grupo amino se convierte en una imina por desprotonación, y luego ataca al aldehído libre para formar un carbocatión que es desactivado por electrones del anillo metil-fenol. Esto ocurre en el dominio T de EtuA2. Esta reacción se realiza una segunda vez para producir un dímero de residuos de tirosina modificados que han sido ciclados posteriormente mediante la reacción de Pictet-Spengler, generando una porción de anillo bicíclico. Las enzimas EtuO y EtuF3 continúan modificando postraduccionalmente la molécula, añadiendo varios grupos funcionales y formando un puente de sulfuro entre el residuo de cisteína original y el carbono beta de la primera tirosina para formar ET-583, ET-597, ET-596 y ET-594, que han sido previamente aislados. ^{[ 8 ]} Se añade una tercera tirosina O -metilada y se cicla mediante la reacción de Pictet-Spengler para obtener el producto final. ^{[ 8 ]}

La síntesis total realizada por EJ Corey ^{[ 10 ]} utilizó esta biosíntesis propuesta como guía para su estrategia sintética. La síntesis emplea reacciones como la reacción de Mannich , la reacción de Pictet-Spengler , el reordenamiento de Curtius y la hidrogenación enantioselectiva catalizada por difosfina quiral basada en rodio . Un proceso sintético independiente también incluyó la reacción de Ugi para facilitar la formación del núcleo pentacíclico. Esta reacción fue sin precedentes por emplear una reacción multicomponente en un solo paso para la síntesis de una molécula tan compleja.

Recently, it has been shown that trabectedin blocks DNA binding of the oncogenic transcription factorFUS-CHOP and reverses the transcriptional program in myxoid liposarcoma. By reversing the genetic program created by this transcription factor, trabectedin promotes differentiation and reverses the oncogenic phenotype in these cells.^[22]

Other than transcriptional interference, the mechanism of action of trabectedin is complex and not completely understood. The compound is known to bind and alkylate DNA at the N2 position of guanine. It is known from in vitro work that this binding occurs in the minor groove, spans approximately three to five base pairs and is most efficient with CGG sequences. Additional favorable binding sequences are TGG, AGC, or GGC. Once bound, this reversible covalent adduct bends DNA toward the major groove, interferes directly with activated transcription, poisons the transcription-coupled nucleotide excision repair complex, promotes degradation of RNA polymerase II, and generates DNA double-strand breaks.^[22]

In 2024, researchers from ETH Zürich and UNIST determined that abortive transcription-coupled nucleotide excision repair of trabectedin-DNA adducts forms persistent single-strand breaks (SSBs) as the adducts block the second of the two sequential NER incisions. The researchers mapped the 3’-hydroxyl groups of SSBs originating from the first NER incision at trabectedin lesions, recording TC-NER on a genome-wide scale, which resulted in a TC-NER-profiling assay TRABI-Seq.^[23]