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Dominio de asociación topológica

Asociación topológica de dominios dentro de los territorios cromosómicos , sus límites e interacciones. Un dominio de asociación topológica (TAD) es una región genómica de autoi...

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Asociación topológica de dominios dentro de los territorios cromosómicos , sus límites e interacciones.

Un dominio de asociación topológica (TAD) es una región genómica de autointeracción, lo que significa que las secuencias de ADN dentro de un TAD interactúan físicamente entre sí con mayor frecuencia que con secuencias fuera del TAD. [ 1 ] El tamaño promedio de un dominio de asociación topológica (TAD) es de 1000 kb en humanos, 880 kb en células de ratón y 140 kb en moscas de la fruta. [ 2 ] [ 3 ] Los límites a ambos lados de estos dominios se conservan entre diferentes tipos de células de mamíferos e incluso entre especies [ 2 ] y están altamente enriquecidos con el factor de unión a CCCTC (CTCF) y la cohesina . [ 1 ] Además, algunos tipos de genes (como los genes de ARN de transferencia y los genes constitutivos ) aparecen cerca de los límites de los TAD con más frecuencia de lo que se esperaría por azar. [ 4 ] [ 5 ]

Las funciones de los TAD no se comprenden completamente y siguen siendo objeto de debate. La mayoría de los estudios indican que los TAD regulan la expresión génica limitando la interacción potenciador - promotor a cada TAD; [ 6 ] sin embargo, un estudio reciente desacopla la organización de los TAD y la expresión génica. [ 7 ] Se ha descubierto que la alteración de los límites de los TAD está asociada con una amplia gama de enfermedades como el cáncer , [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] diversas malformaciones de las extremidades como la sindactilia , el síndrome de Cooks y el síndrome F, [ 11 ] y varios trastornos cerebrales como el cuerpo calloso hipoplásico y la leucodistrofia desmielinizante de inicio en la edad adulta . [ 11 ] Además, los estudios han revelado que las interacciones entre promotores y potenciadores que abarcan uno o varios TAD son fundamentales para la dinámica exacta de la expresión génica. [ 12 ] Los elementos genómicos subyacentes a estas interacciones se denominan elementos de anclaje distal (DTE) y se ha demostrado que estos elementos son importantes para la activación génica precisa de los genes Hox en la embriogénesis temprana de D. melanogaster . [ 12 ]

Los mecanismos subyacentes a la formación de TAD también son complejos y aún no se han dilucidado por completo, aunque varios complejos proteicos y elementos de ADN están asociados con los límites de los TAD. Sin embargo, el modelo de esposas y el modelo de extrusión de bucles describen la formación de TAD con la ayuda de las proteínas CTCF y cohesina. [ 13 ] Además, se ha propuesto que la rigidez de los límites de los TAD en sí misma podría causar el aislamiento del dominio y la formación de TAD. [ 13 ] Un límite de TAD típico contiene un grupo de sitios CTCF que pueden actuar sinérgicamente para crear una región con propiedades distintivas de la fibra del nucleosoma que separa dos TAD vecinos. [ 14 ]

Descubrimiento y diversidad

Los TAD se definen como regiones cuyas secuencias de ADN interactúan preferentemente entre sí. Fueron descubiertos en 2012 utilizando técnicas de captura de conformación cromosómica, incluyendo Hi-C . [ 4 ] [ 15 ] [ 5 ] Se ha demostrado su presencia en múltiples especies, [ 16 ] incluyendo moscas de la fruta ( Drosophila ), [ 17 ] ratones , [ 4 ] plantas, hongos y genomas humanos . [ 5 ] En bacterias, se les denomina Dominios de Interacción Cromosómica (CID). [ 16 ]

Herramientas analíticas y bases de datos

Las ubicaciones de TAD se definen aplicando un algoritmo a los datos Hi-C. Por ejemplo, los TAD se suelen identificar según el llamado "índice de direccionalidad". [ 5 ] El índice de direccionalidad se calcula para cada bin de 40 kb, recopilando las lecturas que caen en el bin y observando si sus lecturas emparejadas se ubican aguas arriba o aguas abajo del bin (los pares de lecturas no deben abarcar más de 2 Mb). Un valor positivo indica que hay más pares de lecturas aguas abajo que aguas arriba, y un valor negativo indica lo contrario. Matemáticamente, el índice de direccionalidad es una estadística chi-cuadrado con signo.

El desarrollo de navegadores de genomas especializados y herramientas de visualización [ 18 ] como Juicebox, [ 19 ] HiGlass [ 20 ] /HiPiler, [ 21 ] The 3D Genome Browser, [ 22 ] 3DIV, [ 23 ] 3D-GNOME, [ 24 ] y TADKB [ 25 ] nos han permitido visualizar la organización TAD de regiones de interés en diferentes tipos de células.

Mecanismos de formación

Extrusión de bucles de ADN a través de anillos de cohesina

Se sabe que varias proteínas están asociadas con la formación de TAD, incluyendo la proteína CTCF (generalmente hay varios sitios de unión de CTCF en un límite de TAD) [ 14 ] y el complejo proteico cohesina . [ 1 ] También se desconoce qué componentes se requieren en los límites de TAD; sin embargo, en células de mamíferos, se ha demostrado que estas regiones límite tienen niveles comparativamente altos de unión de CTCF. Además, algunos tipos de genes (como los genes de ARN de transferencia y los genes constitutivos ) aparecen cerca de los límites de TAD con más frecuencia de lo que se esperaría por azar. [ 4 ] [ 5 ]

Las simulaciones por computadora han demostrado que la extrusión de bucles de cromatina impulsada por motores de cohesina puede generar TADs. [ 26 ] [ 27 ] En el modelo de extrusión de bucles, la cohesina se une a la cromatina, la atrae y la extruye para hacer crecer progresivamente un bucle. La cromatina a ambos lados del complejo de cohesina se extruye hasta que la cohesina encuentra una proteína CTCF unida a la cromatina, típicamente ubicada en el límite de un TAD. De esta manera, los límites de los TAD pueden unirse como los anclajes de un bucle de cromatina. [ 28 ] De hecho, in vitro, se ha observado que la cohesina extruye procesivamente bucles de ADN de manera dependiente de ATP [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] y se detiene en CTCF. [ 32 ] [ 33 ] Sin embargo, algunos datos in vitro indican que los bucles observados pueden ser artefactos. [ 34 ] [ 35 ] Es importante destacar que, dado que las cohesinas pueden desvincularse dinámicamente de la cromatina, este modelo sugiere que los TAD (y los bucles de cromatina asociados) son estructuras dinámicas y transitorias, [ 26 ] en concordancia con las observaciones in vivo. [ 36 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 39 ]

Se han sugerido otros mecanismos para la formación de TAD. Por ejemplo, algunas simulaciones sugieren que el superenrollamiento generado por la transcripción puede relocalizar la cohesina en los límites de los TAD [ 40 ] [ 41 ] o que los "enlaces deslizantes" de cohesina que se difunden pasivamente [ 42 ] [ 43 ] pueden generar TAD.

Propiedades

Conservación

Se ha informado que los TAD son relativamente constantes entre diferentes tipos de células (en células madre y células sanguíneas, por ejemplo), e incluso entre especies en casos específicos. [ 5 ] [ 44 ] [ 45 ] [ 46 ] El análisis comparativo de TAD entre Drosophila melanogaster y Drosophila subobscura , con un tiempo de divergencia de aproximadamente 49 millones de años, ha revelado una conservación en el rango del 30-40%. [ 47 ]

Relación con contactos promotor-potenciador

La mayoría de las interacciones observadas entre promotores y potenciadores no cruzan los límites de los TAD. Eliminar un límite de TAD (por ejemplo, usando CRISPR para eliminar la región relevante del genoma) puede permitir que se formen nuevos contactos promotor-potenciador. Esto puede afectar la expresión génica cercana; se ha demostrado que dicha desregulación causa malformaciones en las extremidades (por ejemplo, polidactilia ) en humanos y ratones. [ 45 ]

Las simulaciones por computadora han demostrado que el superenrollamiento de las fibras de cromatina inducido por la transcripción puede explicar cómo se forman los TAD y cómo pueden asegurar interacciones muy eficientes entre los potenciadores y sus promotores cognados ubicados en el mismo TAD. [ 40 ]

Relación con otras características estructurales del genoma

Se ha demostrado que los dominios de sincronización de la replicación están asociados con los TAD, ya que su límite se localiza junto con los límites de los TAD que se encuentran a ambos lados de los compartimentos. [ 48 ] Se propone que los vecindarios aislados , bucles de ADN formados por regiones unidas a CTCF/cohesina, subyacen funcionalmente a los TAD. [ 49 ]

Se ha demostrado que los puntos de ruptura de reordenamiento del genoma están enriquecidos en los límites de TAD en D. melanogaster . [ 47 ]

Papel en la enfermedad

La alteración de los límites de los TAD puede afectar la expresión de genes cercanos, y esto puede causar enfermedades. [ 50 ]

Por ejemplo, se ha informado que las variantes estructurales genómicas que alteran los límites de los TAD causan trastornos del desarrollo, como malformaciones en las extremidades humanas. [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] Además, varios estudios han aportado evidencia de que la alteración o el reordenamiento de los límites de los TAD pueden proporcionar ventajas de crecimiento a ciertos cánceres, como la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T), [ 54 ] los gliomas, [ 55 ] y el cáncer de pulmón. [ 56 ]

Dominios asociados a la lámina

LAD (líneas gris oscuro) y proteínas que interactúan con ellas. La lámina está indicada por la curva verde.

Los dominios asociados a la lámina (LAD) son partes de la cromatina que interactúan fuertemente con la lámina, una estructura reticular en la membrana interna del núcleo . [ 57 ] Los LAD consisten principalmente en cromatina transcripcionalmente silente, enriquecida con Lys27 trimetilada en la histona H3 (es decir, H3K27me3 ); que es una modificación postraduccional común de las histonas en la heterocromatina . [ 58 ] Los LAD tienen sitios de unión a CTCF en su periferia. [ 57 ]

Véase también

Referencias

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