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Las características distintivas del cáncer

La capacidad de invadir el tejido circundante y metastatizar es una característica distintiva del cáncer. Las características distintivas del cáncer eran originalmente seis capa...

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La capacidad de invadir el tejido circundante y metastatizar es una característica distintiva del cáncer.

Las características distintivas del cáncer eran originalmente seis capacidades biológicas adquiridas durante el desarrollo multietapa de los tumores humanos, que desde entonces se han ampliado a ocho capacidades y dos capacidades facilitadoras. La idea fue acuñada por Douglas Hanahan y Robert Weinberg en su artículo " Las características distintivas del cáncer ", publicado en enero de 2000 en Cell . [ 1 ]

Estas características distintivas constituyen un principio organizador para racionalizar la complejidad de las enfermedades neoplásicas. Incluyen el mantenimiento de la señalización proliferativa, la evasión de los supresores del crecimiento, la resistencia a la muerte celular, la habilitación de la inmortalidad replicativa, la inducción de la angiogénesis y la activación de la invasión y la metástasis. Subyacentes a estas características se encuentran la inestabilidad genómica, que genera la diversidad genética que acelera su adquisición, y la inflamación, que fomenta múltiples funciones distintivas. Además de las células cancerosas, los tumores presentan otra dimensión de complejidad: incorporan una comunidad de células reclutadas, aparentemente normales, que contribuyen a la adquisición de rasgos distintivos mediante la creación del " microambiente tumoral ". El reconocimiento de la amplia aplicabilidad de estos conceptos influirá cada vez más en el desarrollo de nuevos medios para tratar el cáncer humano. [ 1 ]

En una actualización publicada en 2011 ("Características distintivas del cáncer: la próxima generación"), Weinberg y Hanahan propusieron dos nuevas características distintivas: (1) vías metabólicas anormales y (2) evasión del sistema inmunitario , y dos características facilitadoras: (1) inestabilidad genómica y (2) inflamación . [ 2 ]

Lista de características distintivas

Las vías de señalización se desregulan en el cáncer. Hanahan y Weinberg compararon estas vías con circuitos electrónicos donde los transistores son reemplazados por proteínas. La vía Ras prototípica comienza con una señal extracelular de factores de crecimiento (como TGF-α). Otras señales extracelulares importantes son los factores anticrecimiento (como TGF-β), los factores de muerte (como FASL), las citoquinas (como IL-3/6) y los factores de supervivencia (como IGF1). Las proteínas dentro de la célula controlan el ciclo celular, detectan daños en el ADN y otras anomalías, y desencadenan la apoptosis (muerte celular programada). La ilustración de la vía de señalización de Hanahan y Weinberg se encuentra en Cell 100:59 [ 3 ].

Las células cancerosas presentan defectos en los mecanismos de control que rigen la frecuencia con la que se dividen, y en los sistemas de retroalimentación que regulan estos mecanismos de control (es decir, defectos en la homeostasis ).

Las células normales crecen y se dividen, pero su crecimiento está regulado por numerosos mecanismos. Solo crecen cuando son estimuladas por factores de crecimiento. Si se dañan, un freno molecular impide su división hasta que se reparen. Si no pueden repararse, sufren apoptosis (muerte celular programada). Solo pueden dividirse un número limitado de veces. Forman parte de la estructura de un tejido y permanecen en su lugar. Necesitan irrigación sanguínea para crecer.

Para que una célula se convierta en cancerosa, es necesario superar todos estos mecanismos. Cada mecanismo está controlado por varias proteínas. En cada uno de ellos, una proteína crucial debe presentar una disfunción. Estas proteínas dejan de funcionar o funcionan mal cuando la secuencia de ADN de sus genes se daña debido a mutaciones adquiridas o somáticas (mutaciones que no se heredan, sino que ocurren después de la concepción). Esto sucede en una serie de pasos que Hanahan y Weinberg denominan características distintivas.

Autosuficiencia en las señales de crecimiento

Las células cancerosas no necesitan la estimulación de señales externas (en forma de factores de crecimiento ) para multiplicarse.

Normalmente, las células del cuerpo requieren hormonas y otras moléculas que actúan como señales para su crecimiento y división . Sin embargo, las células cancerosas tienen la capacidad de crecer sin estas señales externas. Existen varias maneras en que las células cancerosas pueden lograrlo: produciendo ellas mismas estas señales, lo que se conoce como señalización autocrina ; activando permanentemente las vías de señalización que responden a estas señales; o destruyendo los mecanismos de desactivación que impiden el crecimiento excesivo inducido por estas señales ( retroalimentación negativa ). Además, la división celular en las células normales, no cancerosas, está estrictamente controlada. En las células cancerosas, estos procesos se desregulan debido a la alteración de las proteínas que los controlan, lo que provoca un aumento del crecimiento y la división celular dentro del tumor. [ 4 ] [ 5 ]

Insensibilidad a las señales anti-crecimiento

Las células cancerosas suelen ser resistentes a las señales que sus vecinas intentan impedir su crecimiento.
El reloj del ciclo celular. Las células no se dividen en G0 y se encuentran en reposo. Tras recibir señales de factores de crecimiento, se preparan para la división entrando en G1 , donde todo dentro de la célula, excepto el ADN, se duplica. Esta duplicación incluye el tamaño de la célula. La siguiente fase del ciclo celular es la fase S (síntesis). Es la fase del ciclo celular donde los cromosomas (ADN) se duplican en preparación para la división celular. La transición de G1 a S es un punto de control. Si la célula tiene ADN dañado o expresa oncogenes u otras proteínas inapropiadas, las proteínas de punto de control especializadas, supresores tumorales como p53 o pRB, interrumpirán la transición a la fase S hasta que se repare el daño. Si el daño no se puede reparar, la célula iniciará la apoptosis, a menudo denominada suicidio celular, que es la muerte celular programada. Si los genes supresores de tumores sufren mutaciones con pérdida de función o se inactivan, la célula dañada puede continuar dividiéndose sin control, una de las características distintivas del cáncer.
Las características distintivas del cáncer.

Para controlar estrictamente la división celular, las células poseen procesos internos que impiden su crecimiento y división. Estos procesos están orquestados por proteínas codificadas por genes supresores de tumores . Estos genes reciben información de la célula para asegurar que esté lista para dividirse y la detienen si no lo está (por ejemplo, cuando el ADN está dañado ). En el cáncer, estas proteínas supresoras de tumores se alteran, de modo que no impiden eficazmente la división celular, incluso cuando la célula presenta anomalías graves. Uno de los supresores de tumores más importantes es el p53. Su papel en la regulación de la división y la muerte celular es tan crucial que en el 70% de las células cancerosas se encuentra mutado o inactivado funcionalmente. A menudo, los tumores no pueden formarse con éxito sin la desactivación de supresores de tumores críticos como el p53. [ 6 ] Otra forma en que las células evitan la sobredivisión es que las células normales también dejan de dividirse cuando llenan el espacio que ocupan y entran en contacto con otras células; este fenómeno se conoce como inhibición por contacto . Las células cancerosas carecen de inhibición por contacto, por lo que continúan creciendo y dividiéndose independientemente de su entorno. [ 4 ] [ 7 ]

Evadir la muerte celular programada

La apoptosis es una forma de muerte celular programada (suicidio celular), el mecanismo mediante el cual las células están programadas para morir en caso de sufrir daños. Las células cancerosas, por su naturaleza, son capaces de eludir este mecanismo.

Las células tienen la capacidad de "autodestruirse"; un proceso conocido como apoptosis . Este proceso es esencial para el crecimiento y desarrollo adecuados de los organismos, para el mantenimiento de los tejidos del cuerpo y también se inicia cuando una célula se daña o se infecta. Sin embargo, las células cancerosas pierden esta capacidad; aunque pueden volverse muy anormales, no experimentan apoptosis. Las células cancerosas pueden lograr esto alterando los mecanismos que detectan el daño o las anomalías. Esto significa que no se produce la señalización adecuada, por lo que la apoptosis no se activa. También pueden presentar defectos en la propia señalización posterior o en las proteínas implicadas en la apoptosis, lo que también impedirá que se produzca correctamente. [ 4 ] [ 8 ]

Potencial replicativo ilimitado

Las células no cancerosas mueren tras un cierto número de divisiones . Las células mutantes escapan a este límite y, aparentemente, son capaces de crecer y dividirse indefinidamente ( inmortalidad ). Sin embargo, estas células inmortales tienen cromosomas dañados, que pueden volverse cancerosos.

Las células del cuerpo normalmente no tienen la capacidad de dividirse indefinidamente. Tienen un número limitado de divisiones antes de que las células dejen de dividirse ( senescencia ) o mueran (crisis). La causa de estas barreras se debe principalmente al ADN en los extremos de los cromosomas, conocido como telómeros . El ADN telomérico se acorta con cada división celular, hasta que se vuelve tan corto que activa la senescencia, por lo que la célula deja de dividirse. Las células cancerosas eluden esta barrera manipulando enzimas (telomerasa) para aumentar la longitud de los telómeros. De esta manera, pueden dividirse indefinidamente, sin iniciar la senescencia. [ 4 ] [ 9 ]

Las células de los mamíferos poseen un programa intrínseco, el límite de Hayflick , que limita su multiplicación a unas 60-70 duplicaciones, momento en el que alcanzan una etapa de senescencia.

Este límite puede superarse desactivando sus proteínas supresoras de tumores pRB y p53, lo que les permite seguir duplicándose hasta alcanzar una etapa denominada crisis, caracterizada por apoptosis, desorganización cariotípica y la aparición ocasional (10⁻⁷ ) de una célula inmortalizada capaz de duplicarse sin límite. La mayoría de las células tumorales son inmortalizadas.

El mecanismo para contar las duplicaciones celulares es el telómero, que disminuye de tamaño (pierde nucleótidos en los extremos de los cromosomas) durante cada ciclo celular. Alrededor del 85 % de los cánceres aumentan la expresión de la telomerasa para alargar sus telómeros, y el 15 % restante utiliza un método denominado alargamiento alternativo de los telómeros. [ 10 ]

Angiogénesis sostenida

La angiogénesis es el proceso mediante el cual se forman nuevos vasos sanguíneos. Las células cancerosas parecen ser capaces de iniciar este proceso, asegurando así que dichas células reciban un suministro continuo de oxígeno y otros nutrientes.

Un tumor requiere nuevos vasos sanguíneos para suministrar oxígeno a las células cancerosas. Las células cancerosas orquestan la producción de nueva vasculatura activando el "interruptor angiogénico". Esto les permite controlar las células no cancerosas presentes en el tumor para que puedan formar vasos sanguíneos. [ 4 ] [ 11 ] El desarrollo y el equilibrio normales dependen del proceso fisiológico de la angiogénesis, que está estrictamente controlado. Para equilibrar el crecimiento vascular sin una producción excesiva o insuficiente de vasos sanguíneos, los factores proangiogénicos y antiangiogénicos suelen interactuar constantemente para mantener la angiogénesis en equilibrio. El cáncer altera este equilibrio. [ 12 ]

Invasión tisular y metástasis

La intravasación es el proceso por el cual las células tumorales ingresan a los vasos sanguíneos o linfáticos, lo que les permite desplazarse a partes distantes del cuerpo. Factores proangiogénicos como el VEGF, [ 13 ] junto con las interacciones entre las células cancerosas y las paredes de los vasos, hacen posible que las células tumorales penetren en el torrente sanguíneo.

Al entrar en el torrente sanguíneo, las células cancerosas se conocen como células tumorales circulantes (CTC). Para protegerse de ser detectadas por el sistema inmunitario, estas células se agrupan o se recubren con plaquetas. [ 14 ]

La extravasación ocurre cuando las células tumorales circulantes abandonan el torrente sanguíneo e invaden nuevos tejidos. [ 15 ] Las integrinas ayudan a las células a adherirse a su nuevo entorno. Las células cancerosas forman entonces un nicho metastásico que les permite desarrollar un nuevo tumor en una nueva ubicación.

La E-cadherina es una proteína de adhesión epitelial que desempeña un papel en el mantenimiento de la estructura tisular al facilitar la adhesión célula-célula. La pérdida de E-cadherina interrumpe la adhesión celular, lo que permite que las células tumorales se desprendan del sitio primario e invadan otros tejidos. Los niveles bajos de E-cadherina se asocian con malos resultados clínicos, resistencia al tratamiento y fenotipos tumorales agresivos. [ 6 ]

Actualizaciones

En su ponencia en la conferencia NCRI de 2010, Hanahan propuso dos nuevos rasgos distintivos emergentes y dos características facilitadoras. Estos fueron posteriormente codificados en un artículo de revisión actualizado titulado "Rasgos distintivos del cáncer: la próxima generación". [ 2 ]

Características distintivas emergentes

Extensiones computacionales y basadas en conjuntos de genes

Estudios recientes han ampliado el marco conceptual de las características distintivas del cáncer mediante el desarrollo de enfoques computacionales basados ​​en conjuntos de genes que permiten el análisis cuantitativo del enriquecimiento funcional de los genes asociados a dichas características.

El conjunto de genes Cancer Hallmarks integra 6763 genes derivados de bases de datos oncológicas seleccionadas, procesos biológicos de Gene Ontology, vías metabólicas de KEGG y estudios previos relacionados con marcadores característicos del cáncer. Este conjunto integrado permite el mapeo sistemático de listas de genes definidas por el usuario —como genes con expresión diferencial o mutados— a procesos específicos de marcadores característicos del cáncer, lo que posibilita el análisis de enriquecimiento estadístico y la evaluación comparativa entre diferentes tipos de tumores.

Estas implementaciones computacionales proporcionan una representación bioinformática unificada de las características distintivas del cáncer y respaldan aplicaciones posteriores, incluyendo el descubrimiento de biomarcadores, el análisis de supervivencia y las comparaciones entre cohortes. [ 16 ]

Metabolismo desregulado

La mayoría de las células cancerosas utilizan vías metabólicas alternativas para generar energía, un hecho apreciado desde principios del siglo XX con la postulación de la hipótesis de Warburg , [ 17 ] [ 18 ] pero que solo ahora está recuperando el interés de la investigación. [ 19 ] Las células cancerosas que exhiben el efecto Warburg regulan positivamente la glucólisis y la fermentación del ácido láctico en el citosol e impiden que las mitocondrias completen la respiración aeróbica normal (oxidación del piruvato , el ciclo del ácido cítrico y la cadena de transporte de electrones ). En lugar de oxidar completamente la glucosa para producir la mayor cantidad de ATP posible, las células cancerosas prefieren convertir el piruvato en los componentes básicos para más células. De hecho, la baja relación ATP:ADP causada por este efecto probablemente contribuye a la desactivación de las mitocondrias. El potencial de membrana mitocondrial se hiperpolariza para evitar que los poros de transición de permeabilidad sensibles al voltaje (PTP) desencadenen la apoptosis . [ 20 ] [ 21 ] Hay muchos trabajos que sostienen que el cáncer es una enfermedad metabólica. [ 22 ] [ 23 ] Este enfoque de investigación ha contribuido a una mejor comprensión del metabolismo del cáncer, proporcionando una base para el desarrollo de nuevas terapias dirigidas al metabolismo que podrían complementar los tratamientos existentes y ayudar a superar la resistencia a los fármacos en varios tipos de cáncer. [ 24 ] La dieta cetogénica se está investigando como terapia adyuvante para algunos tipos de cáncer, [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] incluido el glioma, [ 28 ] [ 29 ] debido a la ineficiencia del cáncer en la metabolización de los cuerpos cetónicos .

Evadir el sistema inmunitario

A pesar de que las células cancerosas provocan un aumento de la inflamación y la angiogénesis, también parecen ser capaces de evitar la interacción con el sistema inmunitario del cuerpo mediante la pérdida de interleucina-33. (Véase inmunología del cáncer ). Las células cancerosas tienden a emplear diversas estrategias que les permiten evadir el sistema inmunitario. Esta característica particular permite a las células tumorales ocultarse, defenderse e incluso secuestrar células madre para evitar ser detectadas y destruidas.

Las células cancerosas evitan la destrucción inmunitaria evadiendo la detección. Una de las principales formas es mediante la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1) en su superficie. Esta proteína se utiliza normalmente para impedir que las células T ataquen a las células sanas. Las células tumorales expresan PD-L1 en altas cantidades, lo que impide que las células T las ataquen. Otro mecanismo que utilizan las células cancerosas es la regulación negativa del MHC I. Las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (MHC I) se expresan en la superficie celular con la función de alertar al sistema inmunitario sobre la presencia de células infectadas. Las células tumorales evaden este aspecto del sistema inmunitario suprimiendo la expresión del MHC I mediante diversos mecanismos, como la alteración de factores de transcripción y modificaciones epigenéticas.

Características facilitadoras

El documento actualizado también identificó dos características facilitadoras. Se las denomina así porque su adquisición conduce al desarrollo de los "rasgos distintivos" hipotetizados.

Inestabilidad del genoma

Las células cancerosas generalmente tienen graves anomalías cromosómicas que empeoran a medida que la enfermedad progresa. Las células HeLa , por ejemplo, son extremadamente prolíficas y tienen tetraploidía 12, trisomía 6, 8 y 17, y un número modal de cromosomas de 82 (en lugar del número diploide normal de 46). [ 30 ] Es muy probable que las pequeñas mutaciones genéticas sean las que inicien la tumorigénesis , pero una vez que las células comienzan el ciclo de ruptura-fusión-puente (BFB) , pueden mutar a ritmos mucho más rápidos.

Inflamación

Descubrimientos recientes han puesto de relieve el papel de la inflamación crónica local en la inducción de muchos tipos de cáncer. La inflamación conduce a la angiogénesis y a una mayor respuesta inmunitaria. La degradación de la matriz extracelular , necesaria para la formación de nuevos vasos sanguíneos, aumenta la probabilidad de metástasis. (Véase inflamación en el cáncer ).

Críticas

Un artículo publicado en Nature Reviews Cancer en 2010 señaló que cinco de las "características distintivas" también eran características de los tumores benignos . [ 31 ] La única característica distintiva de la enfermedad maligna era su capacidad de invadir y metastatizar . [ 31 ]

Un artículo publicado en el Journal of Biosciences en 2013 argumentó que faltan datos originales para la mayoría de estas características distintivas. [ 32 ] Argumentó que el cáncer es una enfermedad a nivel tisular y que estas características distintivas a nivel celular son engañosas.

Véase también

Notas y referencias

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