pirofosfato de tiamina

El pirofosfato de tiamina ( TPP o ThPP ), o difosfato de tiamina ( ThDP ), o cocarboxilasa ^{[ 1 ]} es un derivado de la tiamina (vitamina B1 ₎ producido por la enzima tiamina difosfoquinasa . El pirofosfato de tiamina es un cofactor presente en todos los sistemas vivos, donde cataliza diversas reacciones bioquímicas .

El pirofosfato de tiamina se sintetiza en el citosol y es necesario en el citosol para la actividad de la transcetolasa y en las mitocondrias para la actividad de las deshidrogenasas de piruvato, oxoglutarato y cetoácidos de cadena ramificada. Hasta la fecha, el transportador de ThPP de levadura (Tpc1p), el Tpc humano y el de Drosophila melanogaster han sido identificados como responsables del transporte mitocondrial de ThPP y ThMP. ^{[ 2 ] [ 3 ] [ 4 ]} Fue descubierto por primera vez como un nutriente esencial ( vitamina ) en humanos a través de su relación con la enfermedad del sistema nervioso periférico beriberi , que resulta de una deficiencia de tiamina en la dieta . ^{[ 5 ]}

El TPP funciona como coenzima en muchas reacciones enzimáticas, tales como:

• complejo piruvato deshidrogenasa ^{[ 6 ]}
• Piruvato descarboxilasa en la fermentación de etanol
• complejo alfa-cetoglutarato deshidrogenasa
• Complejo deshidrogenasa de aminoácidos de cadena ramificada
• 2-hidroxifitanoil-CoA liasa
• Transcetolasa

Químicamente, el TPP consta de un anillo de pirimidina que está conectado a un anillo de tiazol , que a su vez está conectado a un grupo funcional pirofosfato (difosfato) .

La parte de la molécula de TPP que participa con mayor frecuencia en las reacciones es el anillo de tiazol, que contiene nitrógeno y azufre . Por lo tanto, el anillo de tiazol es la "porción reactiva" de la molécula. El C2 de este anillo puede actuar como ácido al donar su protón y formar un carbanión . ^{[ 7 ]} Normalmente, las reacciones que forman carbaniones son muy desfavorables, pero la carga positiva del nitrógeno tetravalente adyacente al carbanión estabiliza la carga negativa, lo que hace que la reacción sea mucho más favorable. ^{[ 7 ]} Un compuesto con cargas positivas y negativas en átomos adyacentes se denomina iluro , por lo que a veces la forma carbaniónica del TPP se denomina "forma iluro". ^{[ 5 ] [ 8 ]}

En varias reacciones, incluidas la de la piruvato deshidrogenasa, la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa, la TPP cataliza la reacción de descarboxilación reversible ( también conocida como la ruptura de un compuesto sustrato en un enlace carbono-carbono que conecta un grupo carbonilo con un grupo reactivo adyacente, generalmente un ácido carboxílico o un alcohol ). Lo logra en cuatro pasos básicos:

1. El carbanión del iluro de TPP ataca nucleofílicamente el grupo carbonilo del sustrato. (Esto forma un enlace simple entre el TPP y el sustrato).
2. El enlace objetivo en el sustrato se rompe y sus electrones son desplazados hacia el TPP. Esto crea un doble enlace entre el carbono del sustrato y el carbono del TPP, y desplaza los electrones del doble enlace NC del TPP completamente hacia el átomo de nitrógeno, reduciéndolo de un estado positivo a uno neutro.
3. En lo que es esencialmente lo contrario del paso dos, los electrones repelen en la dirección opuesta, formando un nuevo enlace entre el carbono del sustrato y otro átomo. (En el caso de las descarboxilasas, esto crea un nuevo enlace carbono-hidrógeno. En el caso de la transcetolasa, ataca una nueva molécula de sustrato para formar un nuevo enlace carbono-carbono).
4. En lo que es esencialmente el proceso inverso al del primer paso, se rompe el enlace TPP-sustrato, reformando el iluro de TPP y el carbonilo del sustrato.

El anillo de tiazolio del TPP puede desprotonarse en C2 para convertirse en un iluro :

Vista completa del TPP. La flecha indica el protón ácido.

• riboswitch TPP

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