compuesto de adición de carbonilo tetraédrico

Aunque los intermedios tetraédricos suelen ser intermedios transitorios, se conocen muchos compuestos con esta estructura general. Las reacciones de aldehídos, cetonas y sus derivados frecuentemente presentan un intermedio tetraédrico detectable, mientras que en las reacciones de derivados de ácidos carboxílicos esto no ocurre. En el nivel de oxidación de los derivados de ácidos carboxílicos, los grupos como OR, OAr, NR₂ _o Cl están conjugados con el grupo carbonilo, lo que significa que la adición al grupo carbonilo es termodinámicamente menos favorable que la adición al aldehído o cetona correspondiente. Existen intermedios tetraédricos estables de derivados de ácidos carboxílicos, los cuales suelen poseer al menos una de las siguientes cuatro características estructurales:

1. estructuras policíclicas (por ejemplo, tetrodotoxina ) ^{[ 5 ]}

   

2. compuestos con un grupo fuertemente atractor de electrones unido al carbono acilo (por ejemplo , N , N -dimetiltrifluoroacetamida) ^{[ 6 ]}
3. compuestos con grupos donadores que están poco conjugados con el grupo carbonilo potencial (por ejemplo, ciclol ) ^{​​[ 7 ]}
4. compuestos con átomos de azufre unidos al centro anomérico (por ejemplo, S-acilado-1,8-naftalenoditiol ) ^{[ 8 ]}

Estos compuestos se utilizaron para estudiar la cinética de la descomposición del intermedio tetraédrico en sus respectivas especies carbonílicas, y para medir los espectros IR, UV y RMN del aducto tetraédrico.

Las primeras estructuras cristalinas por rayos X de intermedios tetraédricos se obtuvieron en 1973 a partir de tripsina bovina cristalizada con inhibidor de tripsina pancreática bovina, ^{[ 9 ]} y en 1974 a partir de tripsina porcina cristalizada con inhibidor de tripsina de soja. ^{[ 10 ]} En ambos casos, el intermedio tetraédrico se estabiliza en los sitios activos de las enzimas, que han evolucionado para estabilizar el estado de transición de la hidrólisis de péptidos.

Se puede obtener cierta información sobre la estructura del intermedio tetraédrico a partir de la estructura cristalina de la N -brosilmitomicina A, cristalizada en 1967. ^{[ 11 ]} El carbono tetraédrico C17 forma un  enlace de 136,54 pm con O3, que es más corto que el enlace C8-O3 (142,31  pm). En contraste, el enlace C17-N2 (149,06  pm) es más largo que el enlace N1-C1 (148,75  pm) y el enlace N1-C11 (147,85  pm) debido a la donación del par solitario de O3 al orbital σ* de C17-N2. Sin embargo, este modelo se ve forzado a un esqueleto tetracíclico, y el O3 tetraédrico está metilado, lo que lo convierte en un modelo deficiente en general.

La estructura cristalina por rayos X más reciente de 1-aza-3,5,7-trimetiladamantan-2-ona es un buen modelo para un intermedio tetraédrico catiónico. ^{[ 12 ]} El enlace C1-N1 es bastante largo [155,2(4)  pm], y los enlaces C1-O1(2) están acortados [138,2(4)  pm]. El átomo de nitrógeno protonado N1 es un excelente grupo saliente de amina.

En 2002, David Evans et al. observaron un intermedio tetraédrico neutro muy estable en la reacción de N -acilpirroles con compuestos organometálicos, seguido de protonación con cloruro de amonio produciendo un carbinol. ^{[ 13 ]} El enlace C1-N1 [147,84(14)  pm] es más largo que el enlace C _sp3 -N _pirrol habitual que varía de 141,2-145,8  pm. Por el contrario, el enlace C1-O1 [141,15(13)  pm] es más corto que el enlace C _sp3 -OH promedio que es de aproximadamente 143,2  pm. Los enlaces C1-N1 elongados y C1-O1 acortados se explican con un efecto anomérico resultante de la interacción de los pares de electrones no enlazantes del oxígeno con el orbital σ* _CN . De manera similar, una interacción de un par solitario de oxígeno con el orbital σ* _CC debería ser responsable del alargamiento del enlace C1-C2 [152,75(15)  pm] en comparación con los enlaces C _sp2 -C _sp2 promedio que son 151,3  pm. Además, el enlace C1-C11 [152,16(17) pm] es ligeramente más corto que el enlace C _sp3 -C _sp3  promedio que es de alrededor de 153,0 pm.

Los hemiacetales y acetales son esencialmente intermedios tetraédricos. Se forman cuando los nucleófilos se adicionan a un grupo carbonilo, pero a diferencia de los intermedios tetraédricos, pueden ser muy estables y utilizarse como grupos protectores en química sintética. Una reacción muy conocida ocurre cuando el acetaldehído se disuelve en metanol, produciendo un hemiacetal. La mayoría de los hemiacetales son inestables con respecto a sus aldehídos y alcoholes de origen. Por ejemplo, la constante de equilibrio para la reacción del acetaldehído con alcoholes simples es de aproximadamente 0,5, donde la constante de equilibrio se define como K = [hemiacetal]/[aldehído][alcohol]. Los hemiacetales de cetonas (a veces llamados hemicetales) son incluso menos estables que los de aldehídos. Sin embargo, los hemiacetales cíclicos y los hemiacetales con grupos electroatractores son estables. Los grupos electroatractores unidos al átomo de carbonilo desplazan la constante de equilibrio hacia el hemiacetal. Aumentan la polarización del grupo carbonilo, que ya tiene un carbono carbonílico polarizado positivamente, y lo hacen aún más propenso al ataque de un nucleófilo. El gráfico a continuación muestra el grado de hidratación de algunos compuestos carbonílicos. La hexafluoroacetona es probablemente el compuesto carbonílico más hidratado posible. El formaldehído reacciona con el agua con tanta facilidad porque sus sustituyentes son muy pequeños, un efecto puramente estérico. ^{[ 14 ] [ 15 ]}

Las ciclopropanonas —cetonas de anillo de tres miembros— también se hidratan en gran medida. Dado que los anillos de tres miembros están muy tensionados (los ángulos de enlace se ven obligados a ser de 60°), la hibridación sp³ ^es más favorable que la hibridación sp² ^. Para el hidrato con hibridación sp³ ^, los enlaces deben distorsionarse unos 49°, mientras que para la cetona con hibridación sp² ^la distorsión del ángulo de enlace es de unos 60°. Por lo tanto, la adición al grupo carbonilo permite liberar parte de la tensión inherente al anillo pequeño, razón por la cual la ciclopropanona y la ciclobutanona son electrófilos muy reactivos. Para anillos más grandes, donde los ángulos de enlace no están tan distorsionados, la estabilidad de los hemiacetales se debe a la entropía y a la proximidad del nucleófilo al grupo carbonilo. La formación de un acetal acíclico implica una disminución de la entropía porque se consumen dos moléculas por cada una producida. En cambio, la formación de hemiacetales cíclicos implica la reacción de una sola molécula consigo misma, lo que hace que la reacción sea más favorable. Otra forma de comprender la estabilidad de los hemiacetales cíclicos es observar la constante de equilibrio como la relación entre la velocidad de reacción directa e inversa. En un hemiacetal cíclico, la reacción es intramolecular, por lo que el nucleófilo se mantiene siempre cerca del grupo carbonilo, listo para atacar; por lo tanto, la velocidad de reacción directa es mucho mayor que la inversa. Muchos azúcares biológicamente relevantes, como la glucosa , son hemiacetales cíclicos.

En presencia de ácido, los hemiacetales pueden sufrir una reacción de eliminación, perdiendo el átomo de oxígeno que pertenecía al grupo carbonilo del aldehído original. Estos iones oxonio son electrófilos potentes y reaccionan rápidamente con una segunda molécula de alcohol para formar nuevos compuestos estables, denominados acetales. El mecanismo completo de formación de acetales a partir de hemiacetales se muestra a continuación.

Como ya se ha mencionado, los acetales son intermedios tetraédricos estables, por lo que pueden utilizarse como grupos protectores en síntesis orgánica. Los acetales son estables en condiciones básicas, lo que permite proteger las cetonas de las bases. El grupo acetal se hidroliza en condiciones ácidas. A continuación se muestra un ejemplo con un grupo protector de dioxolano .

Las amidas de Weinreb son amidas de ácido N -metoxi- N -metilcarboxílico. ^{[ 16 ]} Las amidas de Weinreb reaccionan con compuestos organometálicos para dar, por protonación, cetonas (véase síntesis de cetonas de Weinreb ). Generalmente se acepta que los altos rendimientos de cetonas se deben a la alta estabilidad del intermedio de anillo de cinco miembros quelado . Los cálculos de mecánica cuántica han demostrado que el aducto tetraédrico se forma fácilmente y es bastante estable, en concordancia con los resultados experimentales. ^{[ 17 ]} La reacción muy fácil de las amidas de Weinreb con reactivos de organolitio y Grignard resulta de la estabilización del quelato en el aducto tetraédrico y, más importante aún, del estado de transición que conduce al aducto. Los aductos tetraédricos se muestran a continuación.

Es probable que un ligando solvatado que se une a la proteína de interés exista como una mezcla en equilibrio de varios conformeros. De igual modo, la proteína solvatada también existe como varios conformeros en equilibrio. La formación del complejo proteína-ligando implica el desplazamiento de las moléculas de disolvente que ocupan el sitio de unión del ligando, para producir un complejo solvatado. Dado que esto implica necesariamente que la interacción es entrópica desfavorable, los contactos entálpicos altamente favorables entre la proteína y el ligando deben compensar la pérdida entrópica. El diseño de nuevos ligandos se basa generalmente en la modificación de ligandos conocidos para las proteínas diana. Las proteasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de un enlace peptídico. Estas proteínas han evolucionado para reconocer y unirse al estado de transición de la reacción de hidrólisis de péptidos, que es un intermedio tetraédrico. Por lo tanto, los principales inhibidores de proteasas son mímicos de intermedios tetraédricos que poseen un grupo alcohol o fosfato. Ejemplos de ello son saquinavir , ritonavir , pepstatina , etc. ^{[ 18 ]}

Se ha investigado la estabilización de intermedios tetraédricos dentro del sitio activo de la enzima utilizando análogos de intermedios tetraédricos. Las fuerzas de unión específicas involucradas en la estabilización del estado de transición se han descrito cristalográficamente. En las serina proteasas de mamíferos, tripsina y quimotripsina, dos grupos NH peptídicos del esqueleto polipeptídico forman el llamado agujero oxianión mediante la donación de enlaces de hidrógeno al átomo de oxígeno con carga negativa del intermedio tetraédrico. ^{[ 19 ]} A continuación se muestra un diagrama simple que describe la interacción.