Retroalimentación temporal

En biología molecular y celular , la retroalimentación temporal , también conocida como retroalimentación interconectada o entrelazada, es un mecanismo regulador biológico en el que bucles de retroalimentación positiva rápidos y lentos se interconectan para crear interruptores de tipo "todo o nada". Esta interconexión produce tiempos de activación y desactivación ajustables e independientes. Se considera que este tipo de retroalimentación es importante en procesos celulares donde una decisión de "todo o nada" es una respuesta necesaria a una entrada específica. El desencadenante mitótico , la polarización en la levadura en gemación, la transducción de señales de calcio en mamíferos , la señalización del receptor de EGF , la activación plaquetaria y la maduración de ovocitos de Xenopus son ejemplos de sistemas de retroalimentación positiva múltiple, rápidos y lentos, interconectados. ^{[ 1 ]}

En los sistemas biológicos, la retroalimentación temporal es un motivo de transducción de señales omnipresente que permite a los sistemas convertir entradas graduales en salidas digitales decisivas de todo o nada. Un sistema con bucles de retroalimentación rápidos y lentos interconectados produce un interruptor de doble tiempo, que es rápidamente inducible y robusto al ruido durante el estímulo. En contraste, un solo bucle rápido o lento es responsable por separado de la velocidad de conmutación y la estabilidad de los interruptores. Estudios de simulación por computadora han demostrado que conectar dos bucles del mismo tipo no aporta ninguna ventaja general sobre tener un solo bucle; sin embargo, el interruptor de doble bucle funciona en un régimen monoestable. Tanto los bucles simples como los dobles pueden comportarse como un interruptor biestable. ^{[ 1 ]} Se han producido varios modelos computacionales para demostrar las respuestas de los interruptores de bucle de retroalimentación positiva simple y doble a los estímulos. ^{[ 2 ] [ 3 ]}

El factor de transcripción NF-κB regula diversos genes que desempeñan funciones esenciales en la señalización, las respuestas al estrés, el crecimiento celular y la apoptosis . El control temporal de la activación de NF-κB mediante la degradación y síntesis de sus isoformas inhibidoras , I-κBα, -β y -ε, se ha modelado computacionalmente. El modelo sugiere que I-κBα produce una retroalimentación negativa robusta que conduce a una rápida desactivación de la respuesta de NF-κB. Por otro lado, se ha demostrado que el potencial oscilatorio y la estabilización de NF-κB durante estimulaciones prolongadas se reducen por la acción de I-κBβ y -ε. ^{[ 4 ]}

El crecimiento y la progresión de la organogénesis de las extremidades están controlados por un sistema de señalización robusto y autorregulado que involucra mecanismos de retroalimentación interconectados en lugar de señales morfogénicas independientes. Los estudios sobre la morfogénesis de los brotes de las extremidades se han centrado en un eje particular del brote de la extremidad. ^{[ 5 ]} Sin embargo, se ha observado desde hace tiempo que la zona de actividad polarizante (ZPA) requiere el mantenimiento de la cresta ectodérmica apical (AER). La dependencia de la ZPA de ARE indica la conexión entre ellos. Se han observado tres fases durante la interacción entre ARE y ZPA. La fase de iniciación implica la expresión de Grem1 en un bucle iniciador rápido (tiempo de bucle de ~2 h) debido a la regulación positiva por BMP4 . La señalización Shh se activa independientemente de GREM1 y AER-FGF. La fase de propagación implica el control de la progresión distal durante el desarrollo del brote de la extremidad . Finalmente, la terminación del sistema de señalización debido a la ampliación de la brecha entre la señalización ZPA-SHH y el dominio de expresión de Grem1. ^{[ 5 ]} En la formación de extremidades en ratones, el desarrollo de las extremidades está regulado mediante la vinculación de un módulo GREM1 rápido con el bucle de retroalimentación epitelial-mesenquimal SSH/FGF más lento. ^{[ 6 ]}

Los ritmos circadianos , que regulan la fisiología y el comportamiento en los organismos, también dependen de un sistema de mecanismos de retroalimentación interconectados. En los mamíferos, este proceso es impulsado por los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) en el hipotálamo , compuestos por los dos bucles de retroalimentación negativa Per-Cry y Clock-Bmal . La transcripción de los genes period ( Per ) y cryptochrome ( Cry ) no puede proceder hasta que CLOCK y BMAL1 se hayan dimerizado y unido al elemento E-box , un proceso iniciado por la proteína de unión a CREB (CPB) . Una vez unidos a los elementos E-box de per y cry , se produce con éxito la transcripción de ARNm y se sintetizan las proteínas PER y CRY. PER y CRY se dimerizan y reprimen la transcripción del gen Rev-Erb , cuya proteína, REV-ERB, reprime la transcripción de Bmal . La represión de BMAL in vivo impide la transactivación de Per-Cry , completando así el ciclo en poco más de 24 horas. ^{[ 7 ]}