ABIERTO

TPEN ( N , N , N ′ , N′ - tetrakis(2-piridinilmetil)-1,2-etanodiamina ^{[ 1 ]} ) es un quelante iónico intracelular permeable a la membrana . ^{[ 2 ]} TPEN tiene una alta afinidad por muchos metales de transición y no debe considerarse específico o selectivo para un ion en particular. Los quelantes pueden usarse en la terapia de quelación para eliminar metales tóxicos en el cuerpo. TPEN es un quelante que tiene una alta afinidad por el zinc. Por ejemplo, un estudio mostró que TPEN es un quelante más fuerte en comparación con otros quelantes como el ácido pentético (DTPA) cuando hay altos niveles de zinc presentes (15 μM). Sin embargo, cuando había bajos niveles de zinc presentes (0, 3, 6, 9 y 12 μM de zinc), no hubo diferencia significativa. ^{[ 2 ]} TPEN es un ligando hexadentado que también forma complejos con otros iones de metales blandos como Cd ²⁺ . ^{[ 3 ]}

Además de ser un quelante de metales pesados, se sabe que el TPEN también induce la apoptosis ^{[ 4 ]} , por lo que puede ser tóxico para las células. Un estudio demostró que la depleción de zinc por TPEN indujo apoptosis en células hepáticas de ratas ^{[ 5 ]} . Esto puede deberse a que el zinc es necesario para el funcionamiento normal del organismo; por ejemplo, actúa como cofactor de enzimas como la enzima degradadora de insulina. Los síntomas de la deficiencia de zinc incluyen problemas de crecimiento y desarrollo, caída del cabello, diarrea, pérdida de apetito, entre otros ^{[ 6 ] .}

Un estudio demostró que TPEN induce la translocación del citocromo c de las mitocondrias al citosol en linfocitos T de sangre periférica humana. Esto conduce a la activación de las caspasas-3, -8 y -9. Cuando estos linfocitos T fueron pretratados con inhibidores de caspasas, se previno la fragmentación del ADN (un indicador de apoptosis). Esto sugiere que la apoptosis desencadenada por la deficiencia de zinc depende de las proteínas caspasas. ^{[ 7 ]} Se mostraron resultados similares en timocitos de rata y humanos cuando se utilizó TPEN. ^{[ 8 ]} También se ha demostrado que TPEN induce apoptosis en células K562, ^{[ 9 ]} y altas dosis (120 μM) de zinc dan como resultado la muerte de células microgliales. ^{[ 10 ]} Un estudio examinó el requerimiento de p53, una proteína supresora de tumores, como factor de transcripción ascendente en la apoptosis neuronal inducida por TPEN, y encontró que el agotamiento del zinc intracelular con TPEN induce apoptosis. ^{[ 11 ]} Además, el mismo estudio halló que el TPEN aumentó la expresión de genes proapoptóticos y provocó la activación de la caspasa-11, una proteasa de mamíferos. Estos resultados sugieren que la proteína supresora de tumores p53 podría desempeñar un papel en la regulación de la apoptosis neuronal inducida por TPEN. Si bien estos estudios encontraron que el TPEN induce apoptosis, otro estudio halló que el TPEN inhibe la muerte neuronal inducida por ditionito de sodio y privación de glucosa (SDGD) mediante la modulación de la apoptosis. ^{[ 12 ]}

Un estudio mostró que, tras la hipoxia , un aumento del zinc intracelular indujo un incremento de las especies reactivas de oxígeno mediante la activación de la NADPH oxidasa . ^{[ 13 ]} Aunque las especies reactivas de oxígeno son necesarias para algunas funciones (como la señalización secundaria), son inestables y se sabe que causan daños al ADN, los lípidos y las proteínas cuando se encuentran en niveles elevados. Durante el estudio, la aplicación de TPEN previno un aumento de las especies reactivas de oxígeno inducido por el zinc. Esto podría tener implicaciones para enfermedades que presentan condiciones hipóxicas, como el accidente cerebrovascular. Además, otro estudio mostró que el TPEN indujo daño en el ADN de células de cáncer de colon humano de forma dependiente de las especies reactivas de oxígeno. ^{[ 14 ]} Una implicación podría ser que el TPEN se puede utilizar como tratamiento para condiciones hipóxicas y posiblemente para atacar cánceres específicos.