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TOP1

La topoisomerasa 1 del ADN es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TOP1 . Es una topoisomerasa del ADN , una enzima que cataliza la ruptura y unión transitor...

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La topoisomerasa 1 del ADN es una enzima que en los humanos está codificada por el gen TOP1 . Es una topoisomerasa del ADN , una enzima que cataliza la ruptura y unión transitoria de una sola hebra de ADN .

Función

Este gen codifica una topoisomerasa de ADN, una enzima que controla y modifica los estados topológicos del ADN durante la transcripción. Esta enzima cataliza la ruptura y unión transitoria de una sola hebra de ADN, lo que permite que la hebra rota rote alrededor de la hebra intacta, [ 5 ] alterando así la topología del ADN. Este gen se localiza en el cromosoma 20 y posee pseudogenes que residen en los cromosomas 1 y 22. [ 6 ]

Mecanismo

Como lo revisó Champoux, [ 7 ] las topoisomerasas de tipo IB, incluida TOP1, forman un intermedio covalente en el que la tirosina del sitio activo se une al extremo fosfato 3' de la hebra escindida en lugar del extremo fosfato 5'.

Se descubrió que las topoisomerasas I eucariotas cortan el ADN con preferencia por una secuencia de nucleótidos que se extiende desde la posición -4 hasta la -1 desde el corte. Los nucleótidos preferidos en la cadena a cortar son 5'-(A/T)(G/C)(A/T)T-3', con la enzima unida covalentemente al residuo T en la posición -1, aunque a veces se encuentra un residuo C en dicha posición.

La proteína TOP1 humana se ha subdividido en cuatro regiones. Los 214 aminoácidos N-terminales son prescindibles para la relajación de la actividad de superenrollamiento in vitro , y dentro del dominio N-terminal hay cuatro señales de localización nuclear y sitios de interacción con otras proteínas celulares . Al dominio N-terminal le sigue un dominio central altamente conservado de 421 aminoácidos que contiene todos los residuos catalíticos excepto la tirosina del sitio activo . A continuación, se encuentra un dominio de enlace poco conservado de 77 aminoácidos. Finalmente, hay un dominio C-terminal de 53 aminoácidos. La tirosina 723 del sitio activo se encuentra dentro del dominio C-terminal.

Como lo resumen Pommier y Seol et al., [ 5 ] [ 8 ] TOP1 rompe el ADN mediante una reacción de transesterificación utilizando la tirosina del sitio activo como nucleófilo que ataca el esqueleto fosfodiéster del ADN. Después de que TOP1 se une covalentemente al extremo 3' de la hebra rota, el superenrollamiento del ADN se relaja mediante una rotación controlada del ADN alrededor de la hebra intacta. Entonces, el extremo hidroxilo 5' de la hebra de ADN rota puede revertir el enlace fosfotirosilo, lo que permite la liberación de TOP1 y la religación del ADN. Las reacciones de corte y cierre son rápidas, y pueden ocurrir alrededor de 100 ciclos por segundo.

Inhibición

La estructura TOP1-ADN brevemente unida y unida covalentemente en el extremo 3' de una cadena simple de ADN escindida se llama complejo de escisión TOP1-ADN, o TOP1cc. El TOP1cc es un objetivo específico de los inhibidores de TOP1 . Uno de los primeros inhibidores que se demostró que actúa sobre TOP1 es el irinotecán . El irinotecán es un análogo del alcaloide natural citotóxico camptotecina , obtenido del árbol chino Camptotheca acuminata . [ 9 ] El irinotecán es especialmente eficaz a través de su producto metabólico SN-38 . El irinotecán y el SN-38 actúan atrapando un subconjunto de complejos de escisión TOP1-ADN, aquellos con una guanina +1 en la secuencia de ADN. [ 5 ] Una molécula de irinotecán o SN-38 se apila contra los pares de bases que flanquean el sitio de escisión inducido por la topoisomerasa y envenena (inactiva) la enzima TOP1. [ 5 ] El artículo Camptotecina enumera otros análogos de la camptotecina y el artículo Inhibidor de la topoisomerasa enumera otros compuestos que inhiben la TOP1.

Cáncer

Desde 1985, TOP1 se ha reconocido como un objetivo para el tratamiento de cánceres humanos. [ 9 ] Los análogos de camptotecina irinotecán y topotecán , que inhiben TOP1, se encuentran entre los agentes quimioterapéuticos anticancerígenos más eficaces aprobados por la FDA y utilizados en la práctica clínica. La mayor expresión de TOP1 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de KRAS y su correlación con la supervivencia sugieren que los inhibidores de TOP1 podrían tener un mayor beneficio cuando se administran para tratar a pacientes con un tumor con mutación de KRAS. [ 10 ]

letalidad sintética

La letalidad sintética surge cuando una combinación de deficiencias en la expresión de dos o más genes provoca la muerte celular, mientras que la deficiencia en solo uno de estos genes no la produce. Las deficiencias pueden surgir por mutación , alteración epigenética o por inhibición de la expresión de un gen.

La inactivación de TOP1 por irinotecán parece ser letal sintéticamente en combinación con deficiencias en la expresión de algunos genes específicos de reparación del ADN.

La inactivación de TOP1 por irinotecán fue letal sintéticamente con la expresión deficiente del gen de reparación del ADN WRN en pacientes con cáncer de colon. [ 11 ] En un estudio de 2006, 45 pacientes tenían tumores de colon con promotores del gen WRN hipermetilados ( expresión de WRN silenciada ), y 43 pacientes tenían tumores con promotores del gen WRN no metilados , por lo que la expresión de la proteína WRN era alta. [ 11 ] El irinotecán fue más beneficioso para los pacientes con promotores de WRN hipermetilados (supervivencia de 39,4 meses) que para aquellos con promotores de WRN no metilados (supervivencia de 20,7 meses). El promotor del gen WRN está hipermetilado en aproximadamente el 38% de los cánceres colorrectales . [ 11 ]

La inactivación de TOP1 por irinotecán puede ser letal sintéticamente con la expresión deficiente del gen de reparación del ADN MRE11 . Un estudio reciente se llevó a cabo con 1264 pacientes con cáncer de colon en estadio III. [ 12 ] Los pacientes fueron tratados con un bolo adyuvante semanal posoperatorio de 5-fluorouracilo/leucovorina (FU/LV) o bien con irinotecán + FU/LV y se les realizó un seguimiento durante 8 años. El once por ciento de los tumores presentaban deficiencia de la enzima de reparación del ADN MRE11 debido a una deleción de una cadena de timinas en la secuencia de ADN del gen MRE11 . La adición de irinotecán a FU/LV en el protocolo de tratamiento resultó en una mejor supervivencia libre de enfermedad a largo plazo para los pacientes con deficiencia de MRE11 que para los pacientes con MRE11 de tipo silvestre (aunque el efecto fue pequeño), lo que indica cierto grado de letalidad sintética entre la inactivación de TOP1 inducida por irinotecán y la deficiencia de MRE11 . [ 12 ]

Existen varios estudios preclínicos que indican letalidad sintética del irinotecán con otras deficiencias genéticas o epigenéticas de reparación del ADN comunes en el cáncer. Por ejemplo, el gen de reparación del ADN ATM se encuentra frecuentemente hipermetilado (silenciado) en muchos tipos de cáncer (véase hipermetilación de ATM en el cáncer ). Un estudio de 2016 demostró que la baja expresión de la proteína ATM en células de cáncer gástrico in vitro y en un modelo de ratón provocó una mayor sensibilidad a la inactivación por irinotecán en comparación con las células con alta expresión de ATM. [ 13 ] Esto indica letalidad sintética de la deficiencia de ATM con la deficiencia de TOP1 mediada por irinotecán. [ 13 ]

Otro esfuerzo preclínico fue un estudio de cribado para encontrar un compuesto que fuera sintéticamente letal con una deficiencia de la expresión del gen 1 regulado por N-myc ( NDRG1 ). NDRG1 es un gen supresor de metástasis en el cáncer de próstata, [ 14 ] y parece tener un papel en la reparación del ADN. [ 15 ] El cribado de 3360 compuestos reveló que la deficiencia de TOP1 mediada por irinotecán (y otro compuesto, el bromuro de cetrimonio) exhibe letalidad sintética con la deficiencia de NDRG1 en células de cáncer de próstata. [ 14 ]

reparación del ADN

La exposición de células HeLa humanas a la irradiación UVB estimula específicamente la formación de complejos covalentes entre la topoisomerasa I y el ADN . [ 16 ] La topoisomerasa I parece tener un papel directo en la reparación por escisión de nucleótidos , un proceso que elimina los daños en el ADN inducidos por UVB y otros daños. [ 16 ]

Interacciones

Se ha demostrado que TOP1 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000198900 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000070544 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. 1 2 3 4 Pommier Y (2013). "Fármacos para las topoisomerasas: lecciones y desafíos" . ACS Chemical Biology . 8 (1): 82– 95. doi : 10.1021/cb300648v . PMC 3549721. PMID 23259582 .  
  6. ↑ "Gen Entrez: TOP1 topoisomerasa (ADN) I" .
  7. ↑ Champoux JJ (2001). "Topoisomerasas de ADN: estructura, función y mecanismo". Annual Review of Biochemistry . 70 : 369–413 . doi : 10.1146/annurev.biochem.70.1.369 . PMID 11395412 . 
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