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TNK2

La quinasa CDC42 activada 1 , también conocida como ACK1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen TNK2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] El gen TNK2 codifica una ...

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La quinasa CDC42 activada 1 , también conocida como ACK1 , es una enzima que en humanos está codificada por el gen TNK2 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] El gen TNK2 codifica una tirosina quinasa no receptora, ACK1, que se une a múltiples tirosina quinasas receptoras, por ejemplo, EGFR, MERTK, AXL, HER2 y el receptor de insulina (IR). ACK1 también interactúa con Cdc42Hs en su forma unida a GTP e inhibe tanto la actividad GTPasa intrínseca como la estimulada por la proteína activadora de GTPasa (GAP) de Cdc42Hs. Esta unión está mediada por una secuencia única de 47 aminoácidos C-terminal a un dominio SH3. Es posible que la proteína participe en un mecanismo regulador que mantiene la forma activa unida a GTP de Cdc42Hs y que está directamente vinculado a una vía de transducción de señales de fosforilación de tirosina. Se han identificado varias variantes de transcripción con empalme alternativo de este gen, pero solo se ha determinado la longitud completa de dos de ellas. [ 9 ]

Interacciones

Se ha demostrado que ACK1 o TNK2 interactúan con AKT , [ 7 ] el receptor de andrógenos o AR , [ 10 ] un supresor tumoral WWOX , [ 11 ] FYN [ 12 ] y Grb2 . [ 13 ] [ 14 ] La interacción de ACK1 con sus sustratos resultó en su fosforilación en residuos de tirosina específicos. Se ha demostrado que ACK1 fosforila directamente a AKT en la tirosina 176, a AR en las tirosinas 267 y 363, y a WWOX en los residuos de tirosina 287, respectivamente. También se ha informado que la señalización ACK1-AR regula los niveles de ATM , [ 15 ]

Relevancia clínica

ACK1 es una quinasa de supervivencia y se ha demostrado que está asociada con la supervivencia, proliferación, resistencia hormonal y resistencia a la radiación de las células tumorales. [ 5 ] Se ha observado la activación de ACK1 en células de cáncer de próstata, mama, páncreas, pulmón y ovario. [ 5 ] [ 7 ] [ 10 ] [ 16 ] Se han descrito ratones transgénicos ACK1 que expresan ACK1 activada específicamente en la glándula prostática; estos ratones desarrollan neoplasia intraepitelial prostática (PIN). [ 7 ]

inhibidores de ACK1

Ack1 ha surgido como una nueva diana para el cáncer y se han descrito múltiples inhibidores de moléculas pequeñas. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] Todos estos inhibidores se encuentran actualmente en la fase preclínica.

Mahajan, K., Malla, P., Lawrence, HR, Chen, Z., Kumar-Sinha, C., Malik, R., … Mahajan, NP (2017). ACK1/TNK2 regula la fosforilación de la tirosina 88 de la histona H4 y la expresión del gen AR en el cáncer de próstata resistente a la castración. Cancer Cell, 31(6), 790-803.e8. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2017.05.003

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  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
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  6. ↑ Manser E, Leung T, Salihuddin H, Tan L, Lim L (junio de 1993). "Una tirosina quinasa no receptora que inhibe la actividad GTPasa de p21cdc42". Nature . 363 ( 6427): 364–7 . Bibcode : 1993Natur.363..364M . doi : 10.1038/363364a0 . PMID 8497321. S2CID 4307094 .  
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  9. 1 2 "Entrez Gene: TNK2 tirosina quinasa, no receptor, 2" .
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  14. ↑ Kato-Stankiewicz J, Ueda S, Kataoka T, Kaziro Y, Satoh T (junio de 2001). "Estimulación del factor de crecimiento epidérmico de la vía ACK1/Dbl de manera dependiente de Cdc42 y Grb2". Biochem. Biophys. Res. Commun . 284 (2): 470– 7. Bibcode : 2001BBRC..284..470K . doi : 10.1006/bbrc.2001.5004 . PMID 11394904 . 
  15. ↑ Mahajan K, Coppola D, Rawal B, Chen YA, Lawrence HR, Engelman RW, Lawrence NJ, Mahajan NP (junio de 2012). " La fosforilación del receptor de andrógenos mediada por Ack1 modula la resistencia a la radiación en el cáncer de próstata resistente a la castración" . J Biol Chem . 287 (26): 22112–22 . doi : 10.1074/jbc.M112.357384 . PMC 3381169. PMID 22566699 .  
  16. ↑ Mahajan K, Coppola D, Chen YA, Zhu W, Lawrence HR, Lawrence NJ, Mahajan NP (abril de 2012). " La activación de la tirosina quinasa Ack1 se correlaciona con la progresión del cáncer de páncreas" . Am J Pathol . 180 (4): 1386–93 . doi : 10.1016/j.ajpath.2011.12.028 . PMC 3349895. PMID 22322295 .  
  17. ↑ Lawrence HR, Mahajan K, Luo Y, Zhang D, Tindall N, Huseyin M, Gevariya H, Kazi S, Ozcan S, Mahajan NP, Lawrence NJ (marzo de 2015). "Desarrollo de nuevos inhibidores de ACK1/TNK2 mediante un enfoque basado en fragmentos" . J Med Chem . 58 (6): 2746–63 . doi : 10.1021/jm501929n . PMC 4605435. PMID 25699576 .  
  18. ↑ Mahajan K, Mahajan NP (septiembre de 2012). "Activación de AKT independiente de PI3K en cánceres: un tesoro para nuevas terapias" . J. Cell. Physiol . 227 (9): 3178–84 . doi : 10.1002/jcp.24065 . PMC 3358464. PMID 22307544 .  
  19. ↑ Mahajan K, Mahajan NP (abril de 2013). "ACK1 tirosina quinasa: inhibición dirigida para bloquear la proliferación de células cancerosas" . Cancer Lett . 338 (2): 185–92 . doi : 10.1016/j.canlet.2013.04.004 . PMC 3750075. PMID 23597703 .  

Lecturas adicionales

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  • Satoh T, Kato J, Nishida K, Kaziro Y (1996). "Fosforilación de tirosina de ACK en respuesta a la disminución de la temperatura, choque hiperosmótico y estimulación del factor de crecimiento epidérmico" . FEBS Lett . 386 ( 2–3 ): 230–4 . Bibcode : 1996FEBSL.386..230S . doi : 10.1016/0014-5793(96)00449-8 . PMID 8647288. S2CID 23523548 .  
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, et  al. (1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y en el extremo 5'". Gene . 200 ( 1–2 ): 149–56 . doi : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . PMID 9373149 . 
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