Modelo de solvente

En química computacional , un modelo de disolvente es un método computacional que considera el comportamiento de las fases condensadas solvatadas. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]} Los modelos de disolvente permiten realizar simulaciones y cálculos termodinámicos aplicables a reacciones y procesos que tienen lugar en solución. Estos incluyen procesos biológicos, químicos y ambientales. ^{[ 1 ]} Dichos cálculos pueden conducir a nuevas predicciones sobre los procesos físicos que ocurren gracias a una mejor comprensión.

Los modelos de disolventes se han probado y revisado exhaustivamente en la literatura científica. Los distintos modelos se pueden dividir generalmente en dos clases: modelos explícitos e implícitos, cada uno con sus propias ventajas y desventajas. Los modelos implícitos suelen ser computacionalmente eficientes y pueden proporcionar una descripción razonable del comportamiento del disolvente, pero no tienen en cuenta las fluctuaciones locales de la densidad del disolvente alrededor de una molécula de soluto. Este comportamiento de fluctuación de la densidad se debe al ordenamiento del disolvente alrededor del soluto y es particularmente frecuente cuando se considera el agua como disolvente. Los modelos explícitos suelen ser menos económicos computacionalmente, pero pueden proporcionar una descripción física espacialmente resuelta del disolvente. Sin embargo, muchos de estos modelos explícitos son computacionalmente exigentes y pueden no reproducir algunos resultados experimentales, a menudo debido a ciertos métodos de ajuste y parametrización. Las metodologías híbridas son otra opción. Estos métodos incorporan aspectos de los modelos implícitos y explícitos con el objetivo de minimizar el coste computacional manteniendo al menos cierta resolución espacial del disolvente. Estos métodos pueden requerir más experiencia para su correcto uso y a menudo contienen términos de corrección posteriores al cálculo. ^{[ 4 ]}

Los disolventes implícitos o disolventes continuos son modelos en los que se acepta la suposición de que las moléculas de disolvente implícito pueden reemplazarse por un medio homogéneamente polarizable siempre que este medio, con buena aproximación, proporcione propiedades equivalentes. ^{[ 1 ]} No hay moléculas de disolvente explícitas presentes y, por lo tanto, no se dan coordenadas explícitas del disolvente. Los modelos continuos consideran disolventes promediados térmicamente y generalmente isotrópicos, ^{[ 3 ]} razón por la cual solo se puede usar un pequeño número de parámetros para representar el disolvente con una precisión razonable en muchas situaciones. El parámetro principal es la constante dieléctrica ( ε ), que a menudo se complementa con otros parámetros, por ejemplo, la tensión superficial del disolvente. La constante dieléctrica es el valor responsable de definir el grado de polarizabilidad del disolvente. En términos generales, para los disolventes implícitos, un cálculo procede encapsulando un soluto en una cavidad en mosaico (véase la figura a continuación). La cavidad que contiene el soluto está incrustada en un continuo homogéneamente polarizable que describe el disolvente. La distribución de carga del soluto se encuentra con el campo dieléctrico continuo en la superficie de la cavidad y polariza el medio circundante, lo que provoca un cambio en la polarización del soluto. Esto define el potencial de reacción, una respuesta al cambio en la polarización. Este potencial de reacción recursivo se itera hasta alcanzar la autoconsistencia. Los modelos continuos tienen un uso generalizado, incluyendo su uso en métodos de campo de fuerza y ​​situaciones de química cuántica. En química cuántica , donde las distribuciones de carga provienen de métodos ab initio ( Hartree-Fock (HF), Post-HF y teoría del funcional de la densidad (DFT)), los modelos de disolvente implícito representan el disolvente como una perturbación del hamiltoniano del soluto . En general, matemáticamente, estos enfoques pueden pensarse de la siguiente manera: ^{[ 3 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

${\displaystyle {\hat {H}}^{\mathrm {total} }(r_{\mathrm {m} })={\hat {H}}^{\mathrm {molécula} }(r_{\mathrm {m} })+{\hat {V}}^{\text{molécula + solvente}}(r_{\mathrm {m} })}$

Cabe señalar que la naturaleza implícita del disolvente se muestra matemáticamente en la ecuación anterior, ya que la ecuación solo depende de las coordenadas de la molécula de soluto.${\displaystyle (r_{\mathrm {m} })}$El segundo término de la derecha${\displaystyle {\hat {V}}^{\text{moléculas + disolvente}}}$Está compuesto por operadores de interacción. Estos operadores calculan las respuestas del sistema como resultado de pasar de un sistema gaseoso infinitamente separado a uno en una solución continua. Por lo tanto, si se está modelando una reacción, este proceso es similar a modelar la reacción en la fase gaseosa y proporcionar una perturbación al hamiltoniano de dicha reacción. ^{[ 4 ]}

${\displaystyle Q(m)=Q_{\mathrm {cavidad} }+Q_{\mathrm {electrostática} }+Q_{\mathrm {dispersión} }+Q_{\mathrm {repulsión} }}$

${\displaystyle G=G_{\mathrm {cavidad} }+G_{\mathrm {electrostático} }+G_{\mathrm {dispersión} }+G_{\mathrm {repulsión} }+G_{\text{movimiento térmico}}}$

Arriba: Cuatro operadores de interacción generalmente considerados en los modelos de solvatación continua. Abajo: Cinco términos de energía de Gibbs que contribuyen a los modelos de solvatación continua. ^{[ 5 ]}

Los operadores de interacción tienen un significado claro y están bien definidos físicamente. 1.º - creación de cavidad; un término que representa la energía gastada para construir una cavidad en el disolvente de tamaño y forma adecuados para albergar el soluto. Físicamente, este es el costo energético de comprimir la estructura del disolvente al crear un vacío en él. 2.º término - energía electrostática; este término trata sobre la polarización del soluto y el disolvente. 3.º término - energía de dispersión cuántica; puede aproximarse utilizando un procedimiento de promediado para la distribución de carga del disolvente. ^{[ 5 ]} 4.º término - una aproximación para la repulsión de intercambio cuántica; dado el disolvente implícito, este término solo puede aproximarse con respecto a cálculos teóricos de alto nivel.

Estos modelos pueden hacer contribuciones útiles cuando el disolvente que se está modelando puede modelarse mediante una sola función, es decir, no varía significativamente con respecto al volumen. También pueden ser una forma útil de incluir efectos aproximados del disolvente cuando el disolvente no es un constituyente activo en la reacción o proceso. Además, si los recursos informáticos son limitados, se pueden ahorrar recursos computacionales considerables al invocar la aproximación del disolvente implícito en lugar de moléculas de disolvente explícitas. Los modelos de disolvente implícito se han aplicado para modelar el disolvente en investigaciones computacionales de reacciones y para predecir la energía libre de Gibbs de hidratación (Δ _hyd G ). ^{[ 8 ]} Existen varios modelos estándar y todos se han utilizado con éxito en varias situaciones. El modelo de continuo polarizable (PCM) es un modelo implícito de uso común y ha dado origen a varias variantes. ^{[ 5 ]} El modelo se basa en la ecuación de Poisson-Boltzmann , que es una expansión de la ecuación de Poisson original . Los modelos de solvatación (SMx) y el modelo de solvatación basado en la densidad (SMD) también se han utilizado ampliamente. Los modelos SMx (donde x es una etiqueta alfanumérica para mostrar la versión) se basan en la ecuación generalizada de Born . Esta es una aproximación de la ecuación de Poisson adecuada para formas de cavidad arbitrarias. El modelo SMD resuelve la ecuación de Poisson-Boltzmann de forma análoga al PCM, pero lo hace utilizando un conjunto de radios parametrizados específicamente que construyen la cavidad. ^{[ 9 ]} El modelo de solvatación COSMO es otro modelo de solvatación implícito popular. ^{[ 10 ]} Este modelo utiliza la condición de contorno de conductor escalado, que es una aproximación rápida y robusta a las ecuaciones dieléctricas exactas y reduce los errores de carga atípicos en comparación con el PCM. ^{[ 11 ]} Las aproximaciones conducen a una desviación cuadrática media del orden de 0,07 kcal/mol con respecto a las soluciones exactas. ^{[ 12 ]}

Los modelos de disolvente explícito tratan explícitamente (es decir, se incluyen las coordenadas y, por lo general, al menos algunos de los grados de libertad moleculares) las moléculas de disolvente. Esta es una imagen más intuitiva y realista en la que existen interacciones directas y específicas del disolvente con un soluto, a diferencia de los modelos continuos. Estos modelos se utilizan generalmente en la aplicación de mecánica molecular (MM) y dinámica molecular (MD) o simulaciones de Monte Carlo (MC), aunque algunos cálculos de química cuántica utilizan clústeres de disolvente. Las simulaciones de dinámica molecular permiten a los científicos estudiar la evolución temporal de un sistema químico en intervalos de tiempo discretos. Estas simulaciones suelen utilizar campos de fuerza de mecánica molecular , que generalmente son funciones empíricas y parametrizadas que pueden calcular eficientemente las propiedades y los movimientos de sistemas grandes. ^{[ 6 ] [ 7 ]} La parametrización suele realizarse a un nivel teórico superior o a partir de datos experimentales. Las simulaciones de MC permiten explorar la superficie de energía potencial de un sistema perturbándolo y calculando la energía después de la perturbación. Se definen criterios previos para ayudar al algoritmo a decidir si acepta o no el sistema perturbado.

En general, los métodos de campo de fuerza se basan en funcionales de evaluación de energía similares que suelen contener términos que representan el estiramiento de enlaces, la flexión de ángulos, las torsiones y términos de repulsión y dispersión, como el potencial de Buckingham o el potencial de Lennard-Jones . Los disolventes de uso común, como el agua, suelen tener modelos idealizados. Estos modelos idealizados permiten reducir los grados de libertad que se evalúan en el cálculo de energía sin una pérdida significativa de precisión general; aunque esto puede hacer que ciertos modelos solo sean útiles en circunstancias específicas. Modelos como TIPXP (donde X es un número entero que indica el número de sitios utilizados para la evaluación de energía) ^{[ 13 ]} y el modelo de carga puntual simple (SPC) del agua se han utilizado ampliamente. Un modelo típico de este tipo utiliza un número fijo de sitios (a menudo tres para el agua), en cada sitio se coloca una carga puntual parametrizada y un parámetro de repulsión y dispersión. Estos modelos suelen estar restringidos geométricamente, con aspectos de la geometría fijos, como la longitud o los ángulos de enlace. ^{[ 14 ]}

Los avances a partir de 2010 en el modelado explícito de disolventes han propiciado el uso de una nueva generación de campos de fuerza polarizables, que actualmente se encuentran en desarrollo. Estos campos de fuerza pueden tener en cuenta los cambios en la distribución de carga molecular. Varios de estos campos de fuerza se están desarrollando para utilizar momentos multipolares, en lugar de cargas puntuales, dado que los momentos multipolares pueden reflejar la anisotropía de carga de las moléculas. Un ejemplo de este método es el campo de fuerza AMOEBA (Atomic Multipole Optimised Energetics for Biomolecular Applications). ^{[ 15 ]} Este método se ha utilizado para estudiar la dinámica de solvatación de iones. ^{[ 1 ]} Otros campos de fuerza polarizables emergentes que se han aplicado a sistemas en fase condensada son: SIBFA (Sum of Interactions between Fragments ab initio computed) ^{[ 16 ]} y QCTFF (Quantum Chemical Topology Force Field). ^{[ 17 ]} También se están produciendo modelos de agua polarizables. El llamado modelo de carga en resorte (COS) otorga a los modelos de agua la capacidad de polarizarse debido a que uno de los sitios de interacción es flexible (en resorte). ^{[ 18 ]}

Los modelos híbridos, como su nombre indica, se sitúan en un punto intermedio entre los modelos explícitos e implícitos. Generalmente, se consideran más cercanos a uno u otro tipo de modelo. En este contexto, se pueden considerar los modelos mixtos de mecánica cuántica y mecánica molecular (QM/MM). Los métodos QM/MM se asemejan más a los modelos explícitos. Se puede imaginar un núcleo de tratamiento QM que contenga el soluto y, posiblemente, un pequeño número de moléculas de disolvente explícitas. La segunda capa podría estar compuesta por moléculas de agua MM, con una tercera capa final de disolvente implícito que represente el volumen. El Modelo de Sitio de Interacción de Referencia (RISM) se asemeja más a las representaciones de disolvente implícito. RISM permite que la densidad del disolvente fluctúe en un entorno local, logrando una descripción del comportamiento de la capa de disolvente. ^{[ 1 ] [ 2 ] [ 5 ]}

Los métodos QM/MM permiten calcular una sección del sistema mediante mecánica cuántica, por ejemplo, el sitio activo en una molécula biológica, mientras que el resto del sistema se modela mediante campos de fuerza MM. Al añadir una tercera capa con un disolvente implícito, el efecto del agua en masa se puede modelar de forma más económica que utilizando únicamente moléculas de disolvente explícitas. Existen muchas combinaciones diferentes que se pueden utilizar con la técnica QM/MM. Alternativamente, se pueden añadir algunas moléculas de disolvente explícitas a una región QM y tratar el resto del disolvente de forma implícita. Trabajos anteriores han mostrado resultados mixtos al añadir moléculas de disolvente explícitas a un disolvente implícito. Un ejemplo consistió en añadir hasta tres moléculas de agua explícitas a un cálculo QM con un modelo de agua COSMO implícito . Los resultados sugieren que el uso de disolvente implícito o explícito por separado proporciona una buena aproximación al experimento; sin embargo, los modelos mixtos presentaron resultados mixtos y posiblemente cierta dependencia del número de moléculas de disolvente explícitas añadidas. ^{[ 19 ]}

RISM, una metodología clásica de mecánica estadística, tiene sus raíces en la teoría de ecuaciones integrales de líquidos (IET). Mediante el modelado estadístico del disolvente, se puede comprender la dinámica del sistema. Esto resulta más útil que un modelo estático, ya que la dinámica del disolvente puede ser importante en algunos procesos. El modelado estadístico se realiza utilizando la función de distribución radial (FDR). Las FDR son funciones probabilísticas que representan la probabilidad de ubicar átomos/moléculas de disolvente en un área específica o a una distancia determinada del punto de referencia, generalmente la molécula de soluto. Dado que la probabilidad de ubicar átomos y moléculas de disolvente desde el punto de referencia se puede determinar en la teoría RISM, la estructura de la capa de disolvente se puede derivar directamente. ^{[ 20 ]}

La ecuación molecular de Ornstein-Zernike (MOZ) es el punto de partida para los cálculos RISM. ^{[ 5 ]} Dentro de las ecuaciones MOZ, un sistema solvatado puede definirse en el espacio 3D mediante tres coordenadas espaciales (r) y tres ángulos (Θ). Utilizando las RDF relativas, las ecuaciones MOZ para el sistema solvatado pueden definir la función de correlación total h(r - r';ʘ - ʘ'). Las ecuaciones tienen una alta dimensionalidad (6D).

${\displaystyle h(rr';\Theta -\Theta ')=g(rr';\Theta -\Theta ')-1}$

${\displaystyle h(r;\Theta )}$es la función de correlación total,${\displaystyle g(r;\Theta )}$es la función de distribución radial que tiene en cuenta los efectos directos de una molécula sobre otra separadas por r. ^{[ 5 ]}

Es una aproximación común asumir simetría esférica, lo que permite eliminar los grados de libertad orientacionales (angulares). La ecuación de MOZ divide la función de correlación total en dos. Primero, la función de correlación directa c(r), que se refiere al efecto de una partícula sobre otra a lo largo de la distancia r. La segunda, la función de correlación indirecta, tiene en cuenta los efectos de una tercera partícula en un sistema. La función de correlación indirecta se define como la función de correlación directa entre la primera y la tercera partícula.${\displaystyle c(r_{1,3})}$además de la función de correlación total entre la segunda y la tercera partícula${\displaystyle h(r_{2,3})}$. ^{[ 21 ]}

${\displaystyle h(r)=c(r_{1,2})+\int \mathrm {d} r_{3}\,c(r_{1,3})\rho (r_{3})h(r_{2,3})}$

Ecuación de Ornstein-Zernike con la suposición de simetría esférica. ρ es la densidad del líquido, r es la distancia de separación, h(r) es la función de correlación total, c(r) es la función de correlación directa.

h(r) y c(r) son las soluciones de las ecuaciones MOZ. Para resolver h(r) y c(r), se debe introducir otra ecuación. Esta nueva ecuación se denomina relación de cierre. La relación de cierre exacta es desconocida, debido a que la forma exacta de las llamadas funciones puente no está clara; por lo tanto, debemos introducir aproximaciones. Existen varias aproximaciones válidas; la primera fue la Cadena Hiperredada (HNC), que establece los términos desconocidos en la relación de cierre a cero. Aunque parece tosca, la HNC se ha aplicado generalmente con bastante éxito, aunque muestra una convergencia lenta y un comportamiento divergente en algunos casos. ^{[ 22 ]} Se ha sugerido una relación de cierre alternativa moderna: la Cadena Hiperredada Parcialmente Linealizada (PLHNC) o cierre de Kovalenko-Hirata. ^{[ 23 ]} La PLHNC linealiza parcialmente la función exponencial si excede su valor de corte. Esto produce una convergencia mucho más fiable de las ecuaciones. ^{[ 4 ]}

${\displaystyle h_{\alpha }(r)={\begin{cases}\mathrm {e} ^{-\beta U(r)+T(r)}-1&({\text{cuando}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)\leq 0)\\-\beta U(r)+T(r)&({\text{cuando}}-\beta \upsilon _{a}(r)+h_{a}(r)-c_{a}(r)>0)\end{cases}}}$

El cierre de PLHNC, donde${\displaystyle \beta ={\frac {1}{k_{B}T}}}$y${\displaystyle U(r)}$es el potencial de interacción; un potencial de interacción típico se muestra a continuación. T(r) es la función de correlación indirecta, ya que es la diferencia entre las funciones de correlación total y directa.

${\displaystyle U(r)=4\epsilon \left[\left({\frac {\sigma _{1}}{r_{12}}}\right)^{12}-\left({\frac {\sigma _{2}}{r_{12}}}\right)^{6}\right]+{\frac {Q_{1}Q_{2}}{r_{12}}}}$

Existen diversas aproximaciones de las ecuaciones RISM. Dos aproximaciones populares son RISM 3D y RISM 1D. ^{[ 1 ]} Se conocen deficiencias en estos modelos RISM aproximados. RISM 3D realiza una estimación deficiente del término de creación de cavidades. Se ha descubierto que RISM 1D no tiene en cuenta adecuadamente las correlaciones espaciales de la densidad del disolvente alrededor del soluto. Sin embargo, ambos métodos son rápidos de calcular; RISM 1D se puede calcular en cuestión de segundos en una computadora moderna, lo que lo convierte en un modelo atractivo para cálculos de alto rendimiento. Se han propuesto esquemas de corrección tanto para RISM 3D como para RISM 1D que hacen que las predicciones alcancen un nivel de precisión comparable al de los modelos implícitos y explícitos tradicionales. ^{[ 22 ] [ 24 ] [ 25 ]}

El modelo COSMO-RS es otro modelo híbrido que utiliza la densidad de carga de polarización superficial derivada de cálculos COSMO continuos para estimar las energías de interacción con moléculas vecinas. COSMO-RS es capaz de explicar gran parte de la reorientación y las interacciones direccionales fuertes, como los enlaces de hidrógeno, dentro de la primera capa de solvatación. Proporciona una termodinámica de mezclas termodinámicamente consistente y se utiliza frecuentemente junto con UNIFAC en aplicaciones de ingeniería química.

Las relaciones cuantitativas estructura-actividad /estructura-propiedad (QSAR/QSPR), si bien no pueden modelar directamente el proceso físico que ocurre en una fase de disolvente condensado, pueden proporcionar predicciones útiles de las propiedades y actividades del disolvente y la solvatación; como la solubilidad de un soluto. ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 4 ]} Estos métodos se presentan de diversas maneras, desde modelos de regresión simples hasta sofisticados métodos de aprendizaje automático. Generalmente, los métodos QSAR/QSPR requieren descriptores; estos se presentan en muchas formas diferentes y se utilizan para representar las características y propiedades físicas de un sistema de interés. Los descriptores son generalmente valores numéricos únicos que contienen información sobre una propiedad física. ^{[ 29 ]} Luego se aplica un modelo de regresión o un modelo de aprendizaje estadístico para encontrar una correlación entre el/los descriptor/es y la propiedad de interés. Una vez entrenados con algunos datos conocidos, estos modelos se pueden aplicar a datos desconocidos similares para hacer predicciones. Por lo general, los datos conocidos provienen de mediciones experimentales, aunque no hay razón para que no se puedan utilizar métodos similares para correlacionar los descriptores con valores teóricos o predichos. Actualmente se debate si, al utilizar datos experimentales más precisos para entrenar estos modelos, la predicción de dichos modelos sería más precisa. ^{[ 30 ]}

Más recientemente, el auge del aprendizaje profundo ha proporcionado muchos métodos para generar representaciones incrustadas de moléculas. ^{[ 31 ] [ 27 ]}

Algunos de estos métodos también se han aplicado a propiedades de solvatación, como la predicción de la solubilidad. ^{[ 32 ] [ 27 ]}