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ARN nucleolar pequeño

Los ARN nucleolares pequeños ( snoRNA ) son una clase de moléculas de ARN pequeñas no codificantes en el nucléolo que guían principalmente las modificaciones químicas de otros A...

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Los ARN nucleolares pequeños ( snoRNA ) son una clase de moléculas de ARN pequeñas no codificantes en el nucléolo que guían principalmente las modificaciones químicas de otros ARN, principalmente ARN ribosómicos , ARN de transferencia y ARN nucleares pequeños . Existen dos clases principales de snoRNA: los snoRNA de caja C/D, asociados a la metilación , y los snoRNA de caja H/ACA, asociados a la pseudouridilación . Los snoRNA se conocen comúnmente como ARN guía, pero no deben confundirse con los ARN guía que dirigen la edición de ARN en tripanosomas ni con los ARN guía (ARNg) utilizados por Cas9 para la edición genética CRISPR .

Modificaciones guiadas por snoRNA

Tras la transcripción , las moléculas de ARNr nacientes (denominadas pre-ARNr) experimentan una serie de procesos para generar la molécula de ARNr madura. Antes de ser escindidas por exo- y endonucleasas, el pre-ARNr sufre un complejo patrón de modificaciones de nucleósidos. Estas incluyen metilaciones y pseudouridilaciones, guiadas por los snoARN.

  • La metilación es la unión o sustitución de un grupo metilo en diversos sustratos . El ARNr humano contiene aproximadamente 115 modificaciones de grupos metilo. La mayoría de ellas son 2′O-ribosa-metilaciones (donde el grupo metilo se une al grupo ribosa). [ 1 ]
  • La pseudouridilación es la conversión ( isomerización ) del nucleósido uridina a una forma isomérica diferente, la pseudouridina (Ψ). Esta modificación consiste en una rotación de 180º de la base uridina alrededor de su enlace glucosídico con la ribosa del esqueleto del ARN. Tras esta rotación, la base nitrogenada aporta un átomo de carbono al enlace glucosídico en lugar del átomo de nitrógeno habitual. El aspecto beneficioso de esta modificación es la disponibilidad de un donador de enlaces de hidrógeno adicional en la base. Mientras que la uridina forma dos enlaces de hidrógeno con su par de bases de Watson-Crick, la adenina, la pseudouridina es capaz de formar tres. Cuando la pseudouridina se aparea con la adenina, también puede formar otro enlace de hidrógeno, lo que permite que se forme la compleja estructura del ARNr maduro. El donador de enlaces de hidrógeno libre suele formar un enlace con una base distante, creando la estructura terciaria que el ARNr debe tener para ser funcional. Los ARNr humanos maduros contienen aproximadamente 95 modificaciones de Ψ. [ 1 ]

snoRNP

Cada molécula de snoRNA actúa como guía para una (o dos) modificaciones individuales en un ARN diana. [ 2 ] Para llevar a cabo la modificación, cada snoRNA se asocia con al menos cuatro proteínas centrales en un complejo de ARN/proteína denominado partícula de ribonucleoproteína nucleolar pequeña (snoRNP). [ 3 ] Las proteínas asociadas a cada ARN dependen del tipo de molécula de snoRNA (véase familias de guías de snoRNA más adelante). La molécula de snoRNA contiene un elemento antisentido (un segmento de 10 a 20 nucleótidos ), que es complementario a la secuencia que rodea la base ( nucleótido ) que se modifica en la molécula de pre-ARN. Esto permite que la snoRNP reconozca y se una al ARN diana. Una vez que la snoRNP se ha unido al sitio diana, las proteínas asociadas se encuentran en la ubicación física correcta para catalizar la modificación química de la base diana. [ 4 ]

Familias guía de snoRNA

Los dos tipos diferentes de modificación del ARNr (metilación y pseudouridilación) están dirigidos por dos familias diferentes de snoRNA. Estas familias de snoRNA se denominan snoRNA de caja C/D antisentido y snoRNA de caja H/ACA, según la presencia de motivos de secuencia conservados en el snoRNA. Existen excepciones, pero, por regla general, los miembros de la caja C/D dirigen la metilación y los miembros de la caja H/ACA dirigen la pseudouridilación. Los miembros de cada familia pueden variar en biogénesis, estructura y función, pero cada familia se clasifica según las siguientes características generalizadas. Para más detalles, véase la revisión. [ 5 ] Los snoRNA se clasifican como ARN nucleares pequeños en MeSH . El HGNC , en colaboración con snoRNABase y expertos en el campo, ha aprobado nombres únicos para los genes humanos que codifican snoRNA. [ 6 ]

Caja de CD

Ejemplo de una estructura secundaria de snoRNA con caja C/D tomada de la base de datos Rfam . Este ejemplo es SNORD73 (RF00071).

Los snoRNA de caja C/D contienen dos motivos de secuencia cortos conservados, C (RUGAUGA) y D (CUGA), ubicados cerca de los extremos 5′ y 3′ del snoRNA, respectivamente. Regiones cortas (~ 5 nucleótidos) ubicadas aguas arriba de la caja C y aguas abajo de la caja D suelen ser complementarias en bases y forman una estructura de tallo-caja, que acerca los motivos de las cajas C y D. Se ha demostrado que esta estructura de tallo-caja es esencial para la síntesis correcta del snoRNA y su localización nucleolar. [ 7 ] Muchos snoRNA de caja C/D también contienen una copia adicional menos conservada de los motivos C y D (denominada C' y D') ubicada en la porción central de la molécula de snoRNA. Una región conservada de 10 a 21 nucleótidos aguas arriba de la caja D es complementaria al sitio de metilación del ARN diana y permite que el snoRNA forme un dúplex de ARN con el ARN. [ 8 ] El nucleótido que se va a modificar en el ARN diana suele estar ubicado en la quinta posición corriente arriba de la caja D (o caja D'). [ 9 ] [ 10 ] Los snoRNA de caja C/D se asocian con cuatro proteínas esenciales y conservadas evolutivamente: fibrilarina (Nop1p), NOP56 , NOP58 y SNU13 (proteína de 15,5 kD en eucariotas; su homólogo arqueal es L7Ae), que conforman el núcleo del snoRNP de caja C/D. [ 5 ]

Existe un snoRNA eucariota de caja C/D ( snoRNA U3 ) que no ha demostrado guiar la 2′- O- metilación. En cambio, funciona en el procesamiento del ARNr dirigiendo la escisión del pre-ARNr.

Caja H/ACA

Ejemplo de una estructura secundaria de snoRNA con caja H/ACA tomada de la base de datos Rfam. Este ejemplo es SNORA69 (RF00265).

Los snoRNA de caja H/ACA tienen una estructura secundaria común que consiste en dos horquillas y dos regiones monocatenarias denominadas estructura horquilla-bisagra-horquilla-cola. [ 5 ] Los snoRNA H/ACA también contienen motivos de secuencia conservados conocidos como caja H (consenso ANANNA) y caja ACA (ACA). Ambos motivos se ubican generalmente en las regiones monocatenarias de la estructura secundaria. El motivo H se ubica en la bisagra y el motivo ACA en la región de la cola; a 3 nucleótidos del extremo 3′ de la secuencia. [ 11 ] Las regiones de horquilla contienen protuberancias internas conocidas como bucles de reconocimiento en los que se ubican las secuencias guía antisentido (bases complementarias a la secuencia diana). Estas secuencias guía marcan esencialmente la ubicación de la uridina en el ARNr diana que se va a modificar. Esta secuencia de reconocimiento es bipartita (construida a partir de los dos brazos diferentes de la región del bucle) y forma pseudonudos complejos con el ARN diana. Los snoRNA de caja H/ACA se asocian con cuatro proteínas esenciales y conservadas evolutivamente: disquerina (Cbf5p), GAR1 , NHP2 y NOP10 , que conforman el núcleo del snoRNP de caja H/ACA. [ 5 ] Es probable que la disquerina sea el componente catalítico del complejo de ribonucleoproteína (RNP) porque posee varias secuencias conservadas de pseudouridina sintasa y está estrechamente relacionada con la pseudouridina sintasa que modifica la uridina en el ARNt . En células eucariotas inferiores como los tripanosomas, existen ARN similares en forma de una estructura de horquilla simple y una caja AGA en lugar de una caja ACA en el extremo 3′ del ARN. [ 12 ] Al igual que los tripanosomas, Entamoeba histolytica tiene una población mixta de snoRNA de caja H/ACA de horquilla simple y doble. Se informó que se produjo un procesamiento del snoRNA de doble horquilla H/ACA en snoRNAs de horquilla simple; sin embargo, a diferencia de los tripanosomas, tiene un motivo ACA regular en la cola 3′. [19]

El componente de ARN de la telomerasa humana (hTERC) contiene un dominio H/ACA para la formación de pre-RNP y la localización nucleolar del propio RNP de la telomerasa. [ 13 ] El snoRNP H/ACA se ha relacionado con la rara enfermedad genética disqueratosis congénita (DKC) debido a su afiliación con la telomerasa humana. Las mutaciones en el componente proteico del snoRNP H/ACA dan como resultado una reducción en los niveles fisiológicos de TERC. Esto se ha correlacionado fuertemente con la patología subyacente a la DKC, que parece ser principalmente una enfermedad de mantenimiento deficiente de los telómeros .

Caja compuesta H/ACA y C/D

Se ha identificado un snoRNA guía inusual, U85, que interviene tanto en la metilación de la 2′-O-ribosa como en la pseudouridilación del ARN nuclear pequeño (snRNA) U5. [ 14 ] Este snoRNA compuesto contiene dominios de caja C/D y H/ACA y se asocia con las proteínas específicas de cada clase de snoRNA (fibrilarina y Gar1p, respectivamente). Se han caracterizado más snoRNA compuestos. [ 15 ]

Se ha descubierto que estos snoRNA compuestos se acumulan en un orgánulo subnuclear llamado cuerpo de Cajal y se denominan ARN pequeños específicos del cuerpo de Cajal (scaRNA). Esto contrasta con la mayoría de los snoRNA de caja C/D o de caja H/ACA, que se localizan en el nucléolo. Se propone que estos ARN específicos del cuerpo de Cajal participan en la modificación de los ARN espliceosomales U1, U2, U4, U5 y U12 transcritos por la ARN polimerasa II. [ 15 ] No todos los snoRNA que se han localizado en los cuerpos de Cajal son snoRNA compuestos de caja C/D y H/ACA.

snoRNAs huérfanos

Los objetivos de los snoRNA recientemente identificados se predicen en función de la complementariedad de secuencia entre los ARN objetivo putativos y los elementos antisentido o bucles de reconocimiento en la secuencia del snoRNA. Sin embargo, hay un número creciente de guías "huérfanas" sin ningún objetivo de ARN conocido, lo que sugiere que podría haber más proteínas o transcritos involucrados en el ARNr de lo que se creía y/o que algunos snoRNA tienen funciones diferentes no relacionadas con el ARNr. [ 16 ] [ 17 ] Hay evidencia de que algunos de estos snoRNA huérfanos regulan transcritos empalmados alternativamente. [ 18 ] Por ejemplo, parece que el snoRNA de caja C/D SNORD115 regula el empalme alternativo del ARNm del receptor de serotonina 2C a través de una región conservada de complementariedad. [ 19 ] [ 20 ] Otro snoRNA de caja C/D, SNORD116 , que reside en el mismo clúster que SNORD115, ha sido predicho con 23 posibles dianas dentro de genes codificadores de proteínas utilizando un enfoque bioinformático . De estas, se encontró que una gran fracción se empalmaba alternativamente, lo que sugiere un papel de SNORD116 en la regulación del empalme alternativo. [ 21 ]

Más recientemente, se ha sugerido que SNORD90 puede guiar las modificaciones de N6-metiladenosina (m6A) en los transcritos de ARN diana. [ 22 ] Más específicamente, Lin et al. demostraron que SNORD90 puede reducir la expresión de la neuregulina 3 (NRG3). [ 22 ]

Modificaciones del objetivo

Aún se desconoce el efecto preciso de las modificaciones de metilación y pseudouridilación en la función de los ARN maduros. Estas modificaciones no parecen ser esenciales, pero se sabe que mejoran sutilmente el plegamiento del ARN y su interacción con las proteínas ribosómicas. Como prueba de su importancia, las modificaciones del sitio diana se localizan exclusivamente dentro de dominios conservados y funcionalmente importantes del ARN maduro y se conservan comúnmente entre eucariotas distantes. [ 5 ] Se desarrolló un método novedoso, Nm-REP-seq, para enriquecer las 2'-O-metilaciones guiadas por snoRNAs C/D mediante el uso de la ARN exorribonucleasa (ARNasa R de Mycoplasma genitalium, MgR) y la reactividad de oxidación con periodato para eliminar los nucleósidos 2'-hidroxilados (2'-OH). [ 23 ]

  1. La ribosa 2′-O-metilada provoca un aumento en la conformación 3′-endo.
  2. La pseudouridina (psi/Ψ) añade otra opción para la formación de enlaces de hidrógeno.
  3. El ARN altamente metilado está protegido de la hidrólisis. El ARNr actúa como una ribozima, catalizando su propia hidrólisis y empalme.

Organización genómica

Los snoRNA se encuentran en diversas ubicaciones del genoma. La mayoría de los genes de snoRNA de vertebrados están codificados en los intrones de genes que codifican proteínas involucradas en la síntesis de ribosomas o la traducción, y son sintetizados por la ARN polimerasa II . También se ha demostrado que los snoRNA se encuentran en regiones intergénicas, ORF de genes que codifican proteínas y UTR. [ 24 ] Los snoRNA también pueden ser transcritos desde sus propios promotores por la ARN polimerasa II o III .

loci improntados

En el genoma humano, existen al menos dos ejemplos donde los snoRNA de caja C/D se encuentran en repeticiones en tándem dentro de loci improntados . Estos dos loci (14q32 en el cromosoma 14 y 15q11q13 en el cromosoma 15) han sido ampliamente caracterizados, y en ambas regiones se han encontrado múltiples snoRNA ubicados dentro de intrones en grupos de copias estrechamente relacionadas.

En 15q11q13, se han identificado cinco snoRNA diferentes ( SNORD64 , SNORD107, SNORD108, SNORD109 (dos copias), SNORD116 (29 copias) y SNORD115 (48 copias)). La pérdida de las 29 copias de SNORD116 (HBII-85) de esta región se ha identificado como una causa del síndrome de Prader-Willi [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] , mientras que la ganancia de copias adicionales de SNORD115 se ha relacionado con el autismo . [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

La región 14q32 contiene repeticiones de dos snoRNAs, SNORD113 (9 copias) y SNORD114 (31 copias), dentro de los intrones de un transcrito de ARN no codificante específico de tejido ( MEG8 ). Se ha demostrado que el dominio 14q32 comparte características genómicas comunes con los loci improntados 15q11-q13, y se ha sugerido un posible papel para las repeticiones en tándem de snoRNAs de caja C/D en la evolución o el mecanismo de los loci improntados. [ 32 ] [ 33 ]

Otras funciones

Los snoRNA pueden funcionar como miRNA . Se ha demostrado que el ACA45 humano es un snoRNA genuino que puede ser procesado en un miRNA maduro de 21 nucleótidos de longitud por la endorribonucleasa dicer de la familia de la ARNasa III . [ 34 ] Este producto de snoRNA se identificó previamente como mmu-miR-1839 y se demostró que se procesa independientemente de la otra endorribonucleasa generadora de miRNA, drosha . [ 35 ] Los análisis bioinformáticos han revelado que fragmentos similares a miRNA, supuestamente derivados de snoRNA, ocurren en diferentes organismos. [ 36 ]

Recientemente, se ha descubierto que los snoRNA pueden tener funciones no relacionadas con el ARNr. Una de estas funciones es la regulación del empalme alternativo del transcrito del gen trans , que es realizada por el snoRNA HBII-52 , también conocido como SNORD115. [ 19 ]

En noviembre de 2012, Schubert et al. revelaron que ARN específicos controlan la compactación y accesibilidad de la cromatina en células de Drosophila . [ 37 ]

En julio de 2023, Lin et al. demostraron que los snoRNA tienen el potencial de guiar otras modificaciones del ARN, específicamente la N6-metiladenosina ; sin embargo, esto está sujeto a una investigación más profunda. [ 22 ]

Ejemplos

TB11Cs4H1

TB11Cs4H1 pertenece a la clase H/ACA de moléculas de ARN no codificante ( ARNnc ) (un snoRNA) que guían los sitios de modificación de uridinas a pseudouridinas de los ARN sustrato. Se predice que TB11Cs4H1 guía la pseudouridilación del ARN ribosómico ( ARNr ) LSU3 en el residuo Ψ1357. [ 38 ]

Referencias

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  • Página de RFam para los snoRNA de la caja C/D
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