SV40

SV40 es la abreviatura de virus vacuolante simio 40 o virus simio 40 , un poliomavirus que se encuentra tanto en monos como en humanos . Al igual que otros poliomavirus, el SV40 es un virus de ADN que causa tumores en humanos y animales, pero que con mayor frecuencia persiste como una infección latente. El SV40 ha sido ampliamente estudiado como virus eucariota modelo , lo que ha dado lugar a muchos descubrimientos iniciales sobre la replicación ^{[ 1 ]} y la transcripción del ADN eucariota . ^{[ 2 ]}

La hipótesis de que el SV40 pudiera causar cáncer en humanos fue un área de investigación particularmente controvertida, alimentada por la contaminación histórica de algunos lotes de la vacuna contra la polio con SV40 en las décadas de 1950 y 1960. ^{[ 3 ]} "Existe evidencia convincente que indica que el SV40 está causando infecciones en humanos hoy en día y representa un patógeno emergente." ^{[ 4 ]} Sin embargo, "Parece improbable que la infección por SV40 por sí sola sea suficiente para causar malignidad en humanos..." ^{[ 5 ]}

Debido a su alto tropismo tisular , las empresas de biotecnología buscan utilizar vectores modificados basados ​​en SV40 como vector viral para la terapia génica . En estos vectores producidos con ayuda de virus auxiliares o líneas celulares de empaquetamiento, se eliminan el antígeno T grande y el antígeno T pequeño del SV40. ^{[ 11 ] [ 12 ] [ 13 ]}

El SV40 consiste en un virión icosaédrico sin envoltura con un genoma de ADN circular bicatenario cerrado ^{[ 14 ]} de 5,2 kb. ^{[ 15 ]} Estructuralmente, el SV40 está compuesto por 72 pentámeros de la proteína de la cápside principal VP1, y cada pentámero de VP1 alberga una proteína de la cápside menor, ya sea VP2 o VP3. El virión sufre endocitosis mediada por receptores después de unirse al gangliósido GM1 en la membrana celular. ^{[ 16 ]} La penetración en la célula se produce a través de una vesícula de caveolina . El endosoma que transporta el SV40 se fusiona con la membrana del RE para entregar el virus en el lumen del RE. Las proteínas residentes del RE inducen cambios estructurales para iniciar un proceso de desensamblaje de la envoltura de la cápside VP1. El SV40 luego aprovecha componentes de la maquinaria de degradación de proteínas asociada al retículo endoplasmático para penetrar la membrana del RE y ser extraído al citosol. ^{[ 17 ]} Un adaptador del complejo motor de dineína, BICD2 , desensambla aún más el virión, ^{[ 18 ]} antes de que los componentes del complejo LINC dirijan el virión a la membrana nuclear para su posterior entrada. ^{[ 19 ]} Dentro del núcleo celular , la ARN polimerasa II celular actúa para promover la expresión génica temprana. Esto da como resultado un ARNm que se empalma en dos segmentos. Los antígenos T pequeño y grande resultan de esto. El antígeno T grande tiene dos funciones: el 5% va a la membrana plasmática de la célula y el 95% regresa al núcleo. Una vez en el núcleo, el antígeno T grande se une a tres sitios de ADN viral, I, II y III. La unión a los sitios I y II autorregula la síntesis temprana de ARN . La unión al sitio II tiene lugar en cada ciclo celular. El sitio de unión I inicia la replicación del ADN en el origen de replicación . La transcripción temprana da dos ARN empalmados que son ambos 19S. La transcripción tardía produce tanto un fragmento 16S más largo, que sintetiza la proteína principal de la cápside viral VP1; como un fragmento 19S más pequeño, que produce VP2 y VP3 mediante escaneo con fugas . Todas las proteínas, excepto el 5% de la proteína T grande, regresan al núcleo porque el ensamblaje de la partícula viral ocurre allí. Se ha informado que una supuesta proteína tardía VP4 actúa como una viroporina que facilita la liberación de partículas virales y resulta en citólisis ; ^{[ 20 ] [ 21 ]}Sin embargo, la presencia y el papel de VP4 han sido cuestionados. ^{[ 22 ] [ 23 ]}

El SV40 es capaz de reactivación multiplicidad (MR). ^{[ 24 ] [ 25 ]} La MR es el proceso por el cual dos o más genomas virales, cada uno con daño letal, interactúan dentro de una célula infectada para formar un genoma viral viable. Yamamato y Shimojo observaron MR cuando los viriones de SV40 fueron irradiados con luz UV y se les permitió sufrir múltiples infecciones de células huésped. ^{[ 24 ]} Hall estudió la MR cuando los viriones de SV 40 fueron expuestos al agente de entrecruzamiento de ADN 4, 5', 8-trimetilpsoraleno. ^{[ 25 ]} En condiciones en las que solo una partícula viral entró en cada célula huésped, aproximadamente un entrecruzamiento de ADN fue letal para el virus y no pudo ser reparado. Por el contrario, cuando múltiples genomas virales infectaron una célula huésped, los entrecruzamientos de ADN inducidos por psoraleno fueron reparados; es decir, ocurrió la MR. Hall sugirió que los viriones con ADN entrecruzado fueron reparados por reparación recombinacional. ^{[ 25 ]} Michod et al. Se revisaron numerosos ejemplos de MR en diferentes virus y se sugirió que la MR es una forma común de interacción sexual que proporciona la ventaja de la reparación recombinacional de los daños del genoma. ^{[ 26 ]}

El promotor temprano del SV40 contiene tres elementos. La caja TATA se encuentra aproximadamente a 20 pares de bases río arriba del sitio de inicio de la transcripción . Las repeticiones de 21 pares de bases contienen seis cajas GC y son el sitio que determina la dirección de la transcripción. Además, las repeticiones de 72 pares de bases son potenciadores transcripcionales . Cuando la proteína SP1 interactúa con las repeticiones de 21 pares de bases, se une a las tres primeras o a las tres últimas cajas GC. La unión a las tres primeras inicia la expresión temprana , mientras que la unión a las tres últimas inicia la expresión tardía. La función de las repeticiones de 72 pares de bases es aumentar la cantidad de ARN estable e incrementar la tasa de síntesis. Esto se logra mediante la unión ( dimerización ) con el factor de transcripción AP-1 para dar lugar a un transcrito primario que está poliadenilado en 3' y con una caperuza en 5'.

El SV40 permanece latente y es asintomático en los monos rhesus . El virus se ha encontrado en muchas poblaciones de macacos en estado salvaje, donde rara vez causa enfermedad. Sin embargo, en monos inmunodeficientes —debido , por ejemplo, a la infección por el virus de la inmunodeficiencia símica— el SV40 actúa de forma muy similar a los poliomavirus humanos JC y BK , produciendo enfermedad renal y, en ocasiones, una enfermedad desmielinizante similar a la leucoencefalopatía multifocal progresiva . En otras especies, en particular los hámsteres , el SV40 causa diversos tumores, generalmente sarcomas. En ratas, el antígeno T grande oncogénico del SV40 se utilizó para establecer un modelo de tumor cerebral para el tumor neuroectodérmico primitivo y el meduloblastoma . ^{[ 27 ]}

Los mecanismos moleculares mediante los cuales el virus se reproduce y altera la función celular eran desconocidos hasta ahora, y la investigación sobre el SV40 aumentó enormemente la comprensión de los biólogos sobre la expresión genética y la regulación del crecimiento celular.

El SV40 fue identificado por primera vez por Ben Sweet y Maurice Hilleman en 1960 cuando descubrieron que entre el 10 y el 30 % de las vacunas contra la polio en los EE. UU. estaban contaminadas con SV40. ^{[ 28 ]} En 1962, Bernice Eddy describió la función oncogénica del SV40 induciendo sarcomas y ependimomas en hámsteres inoculados con células de monos infectadas con SV40. ^{[ 29 ]} El genoma viral completo fue secuenciado por Weissman en la Universidad de Yale (EE. UU.) ^{[ 30 ]} en 1978 y también por Fiers y su equipo en la Universidad de Gante ( Bélgica ). ^{[ 31 ]}

El SV40 se ha convertido en un tema totémico entre los activistas antivacunas , donde se acusa a su presencia en vacunas contaminadas de ser la causa de una "epidemia" de cáncer y de ser responsable del VIH/SIDA . ^{[ 32 ]}

• Señal de embalaje del virus mono Mason-Pfizer
• Fundación contra el Cáncer SV40