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Saxitoxin

La saxitoxina ( STX ) es una potente neurotoxina y la toxina paralizante de mariscos más conocida. La ingestión de saxitoxina por parte de los humanos, generalmente por el consu...

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La saxitoxina ( STX ) es una potente neurotoxina y la toxina paralizante de mariscos más conocida. La ingestión de saxitoxina por parte de los humanos, generalmente por el consumo de mariscos contaminados por floraciones de algas tóxicas , es la responsable de la enfermedad conocida como intoxicación paralítica por mariscos (PSP).

El término saxitoxina proviene del nombre del género de la almeja mantequilla ( Saxidomus ), de la cual fue aislada por primera vez. Sin embargo, el término saxitoxina también puede referirse al conjunto completo de más de 50 neurotoxinas estructuralmente relacionadas (conocidas colectivamente como "saxitoxinas") producidas por protistas , algas y cianobacterias , que incluye la saxitoxina propiamente dicha (STX), la neosaxitoxina (NSTX), las goniautoxinas (GTX) y la decarbamoilsaxitoxina (dcSTX).

La saxitoxina tiene un gran impacto ambiental y económico, ya que su presencia en moluscos bivalvos como mejillones , almejas , ostras y vieiras suele provocar prohibiciones de la recolección comercial y recreativa de mariscos en muchas aguas costeras templadas del mundo, incluyendo el noreste y el oeste de Estados Unidos , Europa occidental , Asia oriental , Australia , Nueva Zelanda y Sudáfrica . En Estados Unidos, se han registrado casos de intoxicación paralítica por mariscos en California , Oregón , Washington , Alaska y Nueva Inglaterra .

Fuente en la naturaleza

La saxitoxina es una neurotoxina producida naturalmente por ciertas especies de dinoflagelados marinos ( Alexandrium sp., Gymnodinium sp., Pyrodinium sp.) y cianobacterias de agua dulce ( Dolichospermum cicinale sp., algunas Aphanizomenon spp., Cylindrospermopsis sp., Lyngbya sp., Planktothrix sp.) [ 1 ] [ 2 ] La saxitoxina se acumula en " invertebrados planctívoros , incluidos moluscos (bivalvos y gasterópodos ), crustáceos y equinodermos ". [ 3 ]

También se ha encontrado saxitoxina en al menos doce especies de peces globo marinos en Asia y un pez de agua dulce ( tilapia ) en Brasil . [ 4 ] La fuente última de STX a menudo sigue siendo incierta. El dinoflagelado Pyrodinium bahamense es la fuente de STX encontrada en Florida . [ 5 ] [ 6 ] Investigaciones recientes muestran la detección de STX en la piel, músculo, vísceras y gónadas del pez globo del sur de " Indian River Lagoon ", con la concentración más alta (22 104 μg STX eq/100 g de tejido) medida en los ovarios . Incluso después de un año de cautiverio, Landsberg et al. encontraron que el moco de la piel seguía siendo altamente tóxico. [ 7 ] Las concentraciones en peces globo de los Estados Unidos son similares a las encontradas en Filipinas, Tailandia, [ 6 ] Japón, [ 6 ] [ 8 ] y países de América del Sur. [ 9 ] Los peces globo también acumulan una toxina estructuralmente distinta, la tetrodotoxina . [ 10 ]

Estructura y síntesis

El diclorhidrato de saxitoxina es un sólido higroscópico amorfo , pero la cristalografía de rayos X de derivados cristalinos permitió determinar la estructura de la saxitoxina. [ 11 ] [ 12 ] La oxidación de la saxitoxina genera un derivado de purina altamente fluorescente que se ha utilizado para detectar su presencia. [ 13 ]

Se han realizado varias síntesis totales de saxitoxina. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]

Mecanismo de acción

Diagrama de la topología de membrana de una proteína de canal de sodio dependiente de voltaje. Los sitios de unión para diferentes neurotoxinas se indican mediante colores. La saxitoxina se representa en rojo.

La saxitoxina es una neurotoxina que actúa como un bloqueador selectivo y reversible de los canales de sodio dependientes de voltaje . [ 17 ] [ 18 ] Una de las toxinas naturales más potentes conocidas, actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje de las neuronas , impidiendo la función celular normal y provocando parálisis . [ 3 ]

El canal de sodio dependiente de voltaje es esencial para el funcionamiento neuronal normal. Se presenta como una proteína de membrana integral intercalada a lo largo del axón de la neurona y posee cuatro dominios que atraviesan la membrana celular . La apertura del canal de sodio dependiente de voltaje ocurre cuando hay un cambio de voltaje o cuando un ligando se une de la manera adecuada. Es de suma importancia que estos canales de sodio funcionen correctamente, ya que son esenciales para la propagación del potencial de acción . Sin esta capacidad, la célula nerviosa se vuelve incapaz de transmitir señales y la región del cuerpo que inerva queda aislada del sistema nervioso . Esto puede provocar la parálisis de la región afectada, como en el caso de la saxitoxina. [ 3 ]

La saxitoxina se une reversiblemente al canal de sodio. Se une directamente al poro de la proteína del canal, ocluyendo la abertura e impidiendo el flujo de iones de sodio a través de la membrana. Esto conduce a la supresión nerviosa descrita anteriormente. [ 3 ]

Biosíntesis

Aunque la biosíntesis de la saxitoxina parece compleja, organismos de dos reinos diferentes , de hecho dos dominios diferentes , especies de dinoflagelados marinos y cianobacterias de agua dulce, son capaces de producir estas toxinas. Si bien la teoría predominante sobre la producción en dinoflagelados era a través del mutualismo simbiótico con cianobacterias, han surgido evidencias que sugieren que los propios dinoflagelados también poseen los genes necesarios para la síntesis de la saxitoxina. [ 19 ]

La biosíntesis de saxitoxina es la primera vía de alcaloides no terpénicos descrita en bacterias, aunque el mecanismo exacto de su biosíntesis sigue siendo esencialmente un modelo teórico. El mecanismo preciso de cómo los sustratos se unen a las enzimas aún se desconoce, y los genes implicados en la biosíntesis de saxitoxina son hipotéticos o se han identificado recientemente. [ 19 ] [ 20 ]

En el pasado se propusieron dos biosíntesis. Las versiones anteriores difieren de una propuesta más reciente de Kellmann et al., basada tanto en consideraciones biosintéticas como en evidencia genética no disponible en el momento de la primera propuesta. El modelo más reciente describe un grupo de genes STX (Sxt) utilizado para obtener una reacción más favorable. La secuencia de reacción más reciente de Sxt en cianobacterias [ 20 ] es la siguiente. Consulte el diagrama para obtener una biosíntesis detallada y las estructuras intermedias.

La ruta biosintética propuesta para la saxitoxina en cianobacterias
Biosíntesis
  1. Comienza con la carga de la proteína transportadora de acilo (ACP) con acetato procedente de acetil-CoA , lo que produce el intermedio 1.
  2. A continuación, se produce la metilación del acetil-ACP catalizada por SxtA, que luego se convierte en propionil-ACP, generando el intermedio 2.
  3. Posteriormente, otra enzima SxtA realiza una reacción de condensación de Claisen entre propionil-ACP y arginina , produciendo el intermedio 4 y el intermedio 3.
  4. La enzima SxtG transfiere un grupo amidino de una arginina al grupo α-amino del intermedio 4, produciendo el intermedio 5.
  5. El intermedio 5 luego sufre una condensación tipo retroaldol por acción de SxtBC, produciendo el intermedio 6.
  6. SxtD agrega un doble enlace entre C-1 y C-5 del intermedio 6, lo que da lugar al desplazamiento 1,2-H entre C-5 y C-6 en el intermedio 7.
  7. La enzima SxtS realiza una epoxidación del doble enlace, produciendo el intermedio 8, y luego una apertura del epóxido a un aldehído , formando el intermedio 9.
  8. SxtU reduce el grupo aldehído terminal del intermedio STX 9, formando así el intermedio 10.
  9. La enzima SxtIJK cataliza la transferencia de un grupo carbamoilo al grupo hidroxilo libre del intermedio 10, formando así el intermedio 11.
  10. Los genes SxtH y SxtT, junto con SxtV y el grupo de genes SxtW, realizan una función similar que consiste en la hidroxilación consecutiva del C-12, produciendo así saxitoxina y poniendo fin a la vía biosintética de la STX.

Enfermedades e intoxicaciones

Toxicología

La saxitoxina es altamente tóxica para los conejillos de indias , siendo mortal a tan solo 5  μg/kg cuando se inyecta intramuscularmente . La dosis letal media (DL50 ) para ratones es muy similar con diferentes vías de administración: iv es 3,4  μg/kg, ip es 10  μg/kg y po es 263  μg/kg. La DL50 oral para humanos es de 5,7  μg/kg, por lo que aproximadamente 0,57  mg de saxitoxina son letales si se ingieren y la dosis letal por inyección es aproximadamente una décima parte de esa cantidad (aproximadamente 0,6  μg/kg). La toxicidad por inhalación en humanos de la saxitoxina aerosolizada se estima en 5  mg·min/m³ . La saxitoxina puede entrar en el cuerpo a través de heridas abiertas y se ha sugerido una dosis letal de 50  μg/persona por esta vía. [ 21 ]

Enfermedades en los seres humanos

La enfermedad humana asociada con la ingestión de niveles nocivos de saxitoxina se conoce como intoxicación paralítica por mariscos , o PPS, y la saxitoxina y sus derivados a menudo se denominan "toxinas PPS". [ 1 ]

La importancia médica y ambiental de la saxitoxina se deriva del consumo de mariscos contaminados y ciertos peces que pueden concentrar la toxina de dinoflagelados o cianobacterias. El bloqueo de los canales de sodio neuronales que ocurre en la PSP produce una parálisis flácida que deja a la víctima tranquila y consciente durante la progresión de los síntomas . La muerte suele ocurrir por insuficiencia respiratoria . Las toxinas de la PSP se han relacionado con diversas muertes de animales marinos que implican la transferencia trófica de la toxina desde su fuente algal a través de la cadena alimentaria hasta depredadores superiores . [ 3 ]

Estudios en animales han demostrado que los efectos letales de la saxitoxina pueden revertirse con 4-aminopiridina , [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] pero no existen estudios en sujetos humanos. Como con cualquier agente paralizante, cuando la preocupación aguda es la insuficiencia respiratoria, la reanimación boca a boca o la ventilación artificial por cualquier medio mantendrán con vida a una víctima envenenada hasta que se administre el antídoto o desaparezca el efecto del veneno. [ 25 ]

Interés militar

La saxitoxina, debido a su LD50 extremadamente baja , se presta fácilmente a la militarización. En el pasado, Estados Unidos consideró su uso militar y la desarrolló como arma química . [ 26 ] Se sabe que la CIA desarrolló la saxitoxina tanto para uso militar abierto como para fines encubiertos . [ 27 ] Entre los arsenales de armas se encontraban municiones M1 que contenían saxitoxina, toxina botulínica o una mezcla de ambas. [ 28 ] Se sabe que la CIA administró una pequeña dosis de saxitoxina al piloto del avión espía U-2, Francis Gary Powers, en forma de una pequeña inyección oculta dentro de un dólar de plata, para usarla en caso de su captura y detención. [ 27 ] [ 28 ]

Tras la prohibición de la guerra biológica impuesta por el presidente Nixon en 1969 , las reservas estadounidenses de saxitoxina fueron destruidas y se interrumpió su desarrollo como arma militar. [ 29 ] En 1975, la CIA informó al Congreso que había conservado una pequeña cantidad de saxitoxina y veneno de cobra en contra de las órdenes de Nixon, la cual fue destruida o distribuida a investigadores. [ 27 ]

Está incluida en el Anexo 1 de la Convención sobre Armas Químicas . El ejército de los Estados Unidos aisló la saxitoxina y le asignó la designación de arma química TZ . [ 30 ]

Véase también

Referencias

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