safrol

El safrol es un compuesto orgánico _con la fórmula _{CH₂O₂C₆H₃CH₂CH} =CH₂ _. Es un líquido oleoso incoloro, aunque las muestras impuras pueden presentar un color amarillo. Pertenece a la _familia de los fenilpropanoides _{, productos naturales, y} se encuentra, entre otras plantas, en el sasafrás . Se halla en pequeñas cantidades en una amplia variedad de plantas, donde actúa como un repelente natural de insectos . ^{[ 6 ]} Ocotea pretiosa , ^{[ 7 ]} que crece en Brasil , y Sassafras albidum , ^{[ 6 ]} que crece en el este de Norteamérica , son las principales fuentes naturales de safrol. Posee un característico aroma a "dulcería".

Es un precursor en la síntesis del sinergista insecticida butóxido de piperonilo , la fragancia piperonal a través del isosafrol y la sustancia empatógena/entactogénica MDMA . En dosis altas, es un hepatocarcinógeno débil , lo que llevó a su prohibición para el consumo humano en Estados Unidos en la década de 1960.

El safrol se obtuvo de varias plantas, pero especialmente del árbol de sasafrás ( Sassafras albidum ), que es nativo de América del Norte, y del anís estrellado japonés ( Illicium anisatum , llamado shikimi en Japón). ^{[ 8 ]} En 1844, el químico francés Édouard Saint-Èvre (1817–1879) ^{[ 9 ]} determinó la fórmula empírica del safrol . ^{[ 10 ]} En 1869, los químicos franceses Édouard Grimaux (1835–1900) y J. Ruotte investigaron y nombraron el safrol. ^{[ 11 ] : 928} Observaron su reacción con bromo, lo que sugiere la presencia de un grupo alilo . ^{[ 11 ] : 929} En 1884, el químico alemán Theodor Poleck (1821–1906) sugirió que el safrol era un derivado del benceno , al cual se unían dos átomos de oxígeno como epóxidos (éteres cíclicos). ^{[ 12 ]}

En 1885, el químico holandés Johann Frederik Eijkman (1851–1915) investigó el shikimol, el aceite esencial que se obtiene del anís estrellado japonés, y descubrió que, tras la oxidación, el shikimol formaba ácido piperonílico, ^{[ 13 ] : 39–40} cuya estructura básica había sido determinada en 1871 por el químico alemán Wilhelm Rudolph Fittig (1835–1910) y su alumno, el químico estadounidense Ira Remsen (1846–1927). ^{[ 14 ]} Así, Eijkman dedujo la estructura básica correcta para el shikimol. ^{[ 13 ] : 40–41} También observó que el shikimol y el safrol tenían la misma fórmula empírica y otras propiedades similares, por lo que sugirió que probablemente eran idénticos. ^{[ 13 ] : 41–42} En 1886, Poleck demostró que, tras la oxidación, el safrol también formaba ácido piperonílico, y por lo tanto, el shikimol y el safrol eran de hecho idénticos. ^{[ 15 ]} Quedaba por determinar si el grupo C ₃ H ₅ de la molécula era un grupo propenilo (R−CH=CH−CH ₃ ) o un grupo alilo (R−CH ₂ −CH=CH ₂ ). En 1888, el químico alemán Julius Wilhelm Brühl (1850–1911) determinó que el grupo C ₃ H ₅ era un grupo alilo. ^{[ 16 ]}

El safrol es el componente principal del aceite de alcanfor marrón elaborado a partir de Ocotea pretiosa , ^{[ 7 ]} una planta que crece en Brasil , y del aceite de sasafrás elaborado a partir de Sassafras albidum .

En Estados Unidos, el aceite de sasafrás culinario disponible comercialmente generalmente carece de safrol debido a una norma aprobada por la FDA de EE. UU. en 1960. ^{[ 17 ]}

El safrol se puede obtener mediante extracción natural de Sassafras albidum y Ocotea cymbarum . El aceite de sasafrás, por ejemplo, se obtiene por destilación al vapor de la corteza de la raíz del árbol de sasafrás. El producto destilado al vapor resultante contiene aproximadamente un 90 % de safrol en peso. El aceite se seca mezclándolo con una pequeña cantidad de cloruro de calcio anhidro . Tras filtrar el cloruro de calcio, el aceite se destila al vacío a 100  °C bajo un vacío de 11 mmHg (1,5 kPa) o se congela para cristalizar el safrol. Esta técnica también funciona con otros aceites que contienen safrol. ^{[ 18 ] [ 19 ]}  

El safrol se extrae típicamente de la corteza de la raíz o del fruto de Sassafras albidum ^{[ 6 ]} (originario del este de Norteamérica) en forma de aceite de sasafrás, o de Ocotea odorifera ^{[ 7 ]} , una especie brasileña. El safrol también está presente en ciertos aceites esenciales y en el aceite de alcanfor marrón , que se encuentra en pequeñas cantidades en muchas plantas. El safrol se puede encontrar en el anís , la nuez moscada , la canela y la pimienta negra . El contenido de safrol en perfumes, colonias y aguas de tocador se puede determinar mediante dilución con etanol, seguida de separación mediante cromatografía líquida de alta resolución y cuantificación mediante espectrofotofluorometría ^{[ 20 ]} .

El safrol pertenece al grupo del metilendioxibenceno, del cual muchos compuestos se utilizan como sinergistas de insecticidas ; por ejemplo, se emplea como precursor en la síntesis del insecticida butóxido de piperonilo . El safrol también se utiliza como precursor en la síntesis de la droga éxtasis ( MDMA , 3,4-metilendioximetanfetamina). Antes de que la FDA estadounidense prohibiera su uso en alimentos en 1960, se utilizaba como aromatizante alimentario por su característico aroma a dulces. Se empleaba como aditivo en refrescos de raíz , chicles , pasta de dientes , jabones y ciertos preparados farmacéuticos.

El safrol presenta funciones antibióticas ^{[ 21 ]} y antiangiogénicas ^{[ 22 ] .}

Se puede sintetizar a partir de catecol ^{[ 19 ]} primero mediante conversión a metilendioxibenceno, que se broma y se acopla con bromuro de alilo . ^{[ 23 ]}

El safrol es un precursor versátil de muchos compuestos. Algunos ejemplos son las N -acilarilhidrazonas e isósteros, ^{[ 24 ]} derivados de aril-sulfonamida, ^{[ 25 ]} derivados de sulfonilhidrazona ácida, ^{[ 26 ]} derivados de benzotiazina ^{[ 27 ]} y muchos más.

El isosafrol se produce sintéticamente a partir del safrol. No se encuentra en la naturaleza. El isosafrol se presenta en dos formas: trans -isosafrol y cis -isosafrol. Se utiliza como precursor de la droga psicoactiva MDMA (éxtasis). Durante su metabolismo, se pueden identificar varios metabolitos. Algunos de estos metabolitos han demostrado tener efectos toxicológicos, como el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxisafrol en ratas. Otros metabolitos del safrol que se han encontrado en la orina de ratas y humanos incluyen el 1,2-dihidroxi-4-alilbenceno o el 1(2)-metoxi-2(1)hidroxi-4-alilbenceno. ^{[ 28 ]}

El safrol puede sufrir diversas formas de metabolismo. Las dos rutas principales son la oxidación de la cadena lateral alilo y la oxidación del grupo metilendioxilo. ^{[ 29 ]} La oxidación de la cadena lateral alilo está mediada por un complejo de citocromo P450 , que transforma el safrol en 1′-hidroxisafrol. El 1′-hidroxisafrol recién formado experimenta una reacción de metabolismo de fármacos de fase II con una enzima sulfotransferasa para crear 1′-sulfoxisafrol, que puede causar aductos de ADN . ^{[ 30 ]} Una vía de oxidación diferente de la cadena lateral alilo puede formar epóxido de safrol . Hasta ahora, esto solo se ha encontrado en ratas y cobayas. El epóxido formado es un metabolito pequeño debido a la lenta formación y posterior metabolismo del compuesto. Una enzima epóxido hidratasa actúa sobre el epóxido para formar dihidrodiol, que puede secretarse en la orina.

El metabolismo del safrol a través de la oxidación del metilendioxilo procede mediante la escisión de dicho grupo. Esto da como resultado dos metabolitos principales: alilcatecol y su isómero, propenilcatecol . El eugenol es un metabolito menor del safrol en humanos, ratones y ratas. La cadena lateral alílica intacta del alilcatecol puede oxidarse para producir 2′,3′-epoxipropilcatecol. Este puede servir como sustrato para una enzima epóxido hidratasa, e hidratará el 2′,3′-epoxipropilcatecol a 2′,3′-dihidroxipropilcatecol. Este nuevo compuesto puede oxidarse para formar ácido propiónico (PPA), ^{[ 29 ]} una sustancia relacionada con un aumento del estrés oxidativo y de la actividad de la glutatión S -transferasa . El PPA también provoca una disminución del glutatión y de la actividad de la glutatión peroxidasa . ^{[ 31 ]} El epóxido de alilcatecol también puede generarse a partir de la escisión del grupo metilendioxilo del epóxido de safrol. La escisión del anillo metilendioxilo y el metabolismo del grupo alilo involucran oxidasas microsomales hepáticas de función mixta. ^{[ 29 ]}

Estudios toxicológicos han demostrado que el safrol es un hepatocarcinógeno débil a dosis altas en ratas y ratones. El safrol requiere activación metabólica antes de exhibir efectos toxicológicos. ^{[ 29 ]} La conversión metabólica del grupo alilo en el safrol puede producir intermediarios que son capaces de unirse directamente covalentemente con el ADN y las proteínas . El metabolismo del grupo metilendioxi a un carbeno permite que la molécula forme complejos ligando con el citocromo P450 y P448 . La formación de este complejo conduce a cantidades más bajas de citocromo P450 libre disponible. El safrol también puede unirse directamente al citocromo P450, lo que conduce a una inhibición competitiva . Estos dos mecanismos dan como resultado una actividad oxidasa de función mixta reducida .

Además, debido a las propiedades estructurales y funcionales alteradas del citocromo P450, puede ocurrir la pérdida de ribosomas que están unidos al retículo endoplasmático a través del citocromo P450. ^{[ 28 ]} El grupo alilo contribuye directamente a la mutagenicidad , mientras que el grupo metilendioxi está asociado con cambios en el sistema del citocromo P450 y aspectos epigenéticos de la carcinogenicidad. ^{[ 28 ]} En ratas, el safrol y compuestos relacionados produjeron tumores tanto benignos como malignos después de la ingesta por vía oral. También se observan cambios en el hígado a través del agrandamiento de las células hepáticas y la muerte celular .

En Estados Unidos , se usó ampliamente como aditivo alimentario en la cerveza de raíz , el té de sasafrás y otros productos comunes, pero la FDA prohibió su consumo humano después de que estudios en la década de 1960 sugirieran que el safrol era cancerígeno , causando daño hepático permanente en ratas; ^{[ 32 ] [ 33 ] [ 34 ]} los productos alimenticios que se venden allí que afirman contener sasafrás en realidad contienen un extracto de sasafrás sin safrol. La Asociación Internacional de Fragancias también prohíbe el uso de safrol en jabones y perfumes .

Según un estudio de 1977 sobre los metabolitos del safrol en ratas y humanos, dos metabolitos carcinogénicos del safrol encontrados en la orina de ratas, el 1′-hidroxisafrol y el 3′-hidroxiisosafrol, no se encontraron en la orina humana. ^{[ 35 ]} La Comisión Europea de Salud y Protección del Consumidor asume que el safrol es genotóxico y carcinogénico. ^{[ 36 ]} Se encuentra de forma natural en diversas especias, como la canela , la nuez moscada y la pimienta negra , y en hierbas como la albahaca . En ese sentido, el safrol, al igual que muchos compuestos naturales, puede tener una capacidad pequeña pero medible para inducir cáncer en roedores. A pesar de esto, el Laboratorio Nacional Lawrence Berkeley estimó que los efectos en humanos eran similares a los riesgos que supone respirar aire interior o beber agua del grifo. ^{[ 37 ]}

Además de ser un hepatocarcinógeno, el safrol presenta otros efectos adversos, ya que induce la formación de hidroperóxidos lipídicos hepáticos. ^{[ 34 ]} El safrol también inhibe la función defensiva de los neutrófilos contra las bacterias. Además de la inhibición de la función defensiva de los neutrófilos, se ha descubierto que el safrol interfiere con la formación de superóxidos por parte de estos. ^{[ 21 ]} Asimismo, el óxido de safrol, un metabolito del safrol, tiene un efecto negativo sobre el sistema nervioso central . El óxido de safrol inhibe la expresión de la integrina β4/SOD, lo que conduce a la apoptosis de las células nerviosas . ^{[ 38 ]}

El safrol figura como precursor de la Tabla I en la Convención de las Naciones Unidas contra el Tráfico Ilícito de Estupefacientes y Sustancias Psicotrópicas . ^{[ 4 ]} Debido a su papel en la fabricación de MDMA , el safrol, el isosafrol y el piperonal son precursores de Categoría I según el Reglamento n.º 273/2004 de la Comunidad Europea . ^{[ 5 ]} En Estados Unidos, el safrol es actualmente una sustancia química de la Lista I. ^{[ 3 ]}

La corteza de la raíz del sasafrás americano contiene un bajo porcentaje de aceite volátil de vapor, que suele ser 75% safrol. ^{[ 39 ]} Los intentos de refinar safrol de la corteza de sasafrás en grandes cantidades generalmente no son económicamente viables debido al bajo rendimiento y al alto esfuerzo. Sin embargo, cantidades más pequeñas se pueden extraer con bastante facilidad mediante destilación al vapor (alrededor del 10% de la corteza seca de la raíz de sasafrás en masa, o alrededor del 2% de la corteza fresca). ^{[ 18 ]} La demanda de safrol está provocando una cosecha rápida e ilícita del árbol Cinnamomum parthenoxylon en el sudeste asiático , en particular en las montañas Cardamomo de Camboya . ^{[ 40 ]} Sin embargo, no está claro qué proporción del safrol cosechado ilícitamente se destina a la producción de MDMA, ya que más del 90% del suministro mundial de safrol (alrededor de 2000 toneladas o 2200 toneladas cortas por año) se utiliza para fabricar pesticidas, fragancias y otros productos químicos. ^{[ 41 ] [ 42 ]} Es posible obtener safrol de forma sostenible a partir de las hojas y tallos de ciertas plantas, incluidas las raíces de las plántulas de alcanfor. ^{[ 41 ] [ 42 ]}

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