Adquisición de pluripotencia desencadenada por estímulos

La adquisición de pluripotencia desencadenada por estímulos ( STAP ) fue un método propuesto para generar células madre pluripotentes sometiendo células ordinarias a ciertos tipos de estrés, como la aplicación de una toxina bacteriana, la inmersión en un ácido débil o un trauma físico. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La técnica cobró relevancia en enero de 2014 cuando la investigación de Haruko Obokata et al. fue publicada en Nature . Durante los meses siguientes, todos los científicos que intentaron replicar sus resultados fracasaron, y surgió la sospecha de que los resultados de Obokata se debían a un error o fraude . Su empleador, RIKEN , inició una investigación. El 1 de abril de 2014, RIKEN concluyó que Obokata había falsificado datos para obtener sus resultados. ^{[ 3 ]} El 4 de junio de 2014, Obokata accedió a retractarse de los artículos. ^{[ 4 ]} El 5 de agosto de 2014, Yoshiki Sasai —supervisor de Obokata en RIKEN y uno de los coautores de los artículos sobre la célula STAP— fue encontrado muerto en un centro de RIKEN tras un aparente suicidio por ahorcamiento. ^{[ 5 ]}

STAP habría sido un método radicalmente más simple de generación de células madre que los métodos investigados previamente, ya que no requiere ni transferencia nuclear ni la introducción de factores de transcripción . ^{[ 6 ]}

Haruko Obokata afirmó que las células STAP se produjeron al exponer células esplénicas murinas CD45 ⁺ a ciertos tipos de estrés, incluyendo un medio ácido con un pH de 5,7 durante media hora. ^{[ 6 ] [ 7 ]} Tras este tratamiento, se verificó que las células eran pluripotentes al observar niveles crecientes de Oct-4 (un factor de transcripción expresado en células madre embrionarias) durante la semana siguiente utilizando un transgén Oct4- GFP . ^{[ 6 ] [ 8 ]} En promedio, solo el 25% de las células sobrevivieron al tratamiento ácido, pero más del 50% de las que sobrevivieron se convirtieron en células pluripotentes Oct4-GFP ⁺ CD45− ^{. [ 6 ]} Los investigadores también afirmaron que el tratamiento con toxinas bacterianas o estrés físico fue propicio para la adquisición de marcadores de pluripotencia. ^{[ 1 ]} Las células STAP inyectadas en embriones de ratón crecieron en una variedad de tejidos y órganos que se encuentran en todo el cuerpo. Según los investigadores, los ratones quiméricos "[parecían] sanos, fértiles y normales" después de uno o dos años de observación. ^{[ 9 ]} Además, estos ratones produjeron descendencia sana, demostrando así la transmisión a través de la línea germinal, que es "un criterio estricto para la pluripotencia, así como para la normalidad genética y epigenética". ^{[ 6 ]}

Se suponía que las células STAP podían diferenciarse en células placentarias , lo que significaba que serían más potentes que las células madre embrionarias o las células madre pluripotentes inducidas (iPS). ^{[ 1 ]} No estaba claro por qué las células ordinarias no se convierten en células madre cuando se someten a estímulos similares en condiciones normales, como la acidez en el cuerpo; Obokata et al. sugirieron que los mecanismos inhibitorios in vivo pueden bloquear la conversión a pluripotencia. ^{[ 6 ]} En febrero de 2014, Charles Vacanti y Koji Kojima ( investigadores de Harvard involucrados originalmente en el descubrimiento y publicación de STAP) afirmaron tener resultados preliminares de células STAP generadas a partir de fibroblastos humanos , pero advirtieron simultáneamente que estos resultados preliminares requieren un análisis y validación adicionales. ^{[ 10 ]}

A principios de la década de 2000, Charles Vacanti y Martin Vacanti llevaron a cabo estudios que los condujeron a la idea de que las células madre —células similares a esporas— podrían recuperarse espontáneamente de tejidos comunes que se ven afectados por lesiones mecánicas o un aumento de la acidez. ^{[ 11 ]}

La técnica para producir células STAP fue estudiada posteriormente por Obokata en el Brigham and Women's Hospital (BWH), mientras realizaba una estancia postdoctoral bajo la dirección de Charles Vacanti, y luego en el Centro RIKEN de Biología del Desarrollo en Japón . ^{[ 12 ] [ 13 ]} En 2008, mientras trabajaba en la Facultad de Medicina de Harvard , verificó a petición de Charles Vacanti que algunas de las células cultivadas con las que trabajaba se reducían al tamaño de células madre tras sufrir una lesión mecánica en un tubo capilar . ^{[ 1 ] [ 9 ]} Continuó según las instrucciones, probando los efectos de diversos estímulos en las células. Tras modificar la técnica, Obokata pudo demostrar que los glóbulos blancos de ratones recién nacidos podían transformarse en células que se comportaban de forma muy similar a las células madre. Repitió el experimento con otros tipos de células, incluyendo células cerebrales, cutáneas y musculares, obteniendo el mismo resultado. ^{[ 9 ]}

Inicialmente, los hallazgos de Obokata fueron recibidos con escepticismo, incluso entre sus colegas. «Todos decían que era un artefacto  ; hubo días realmente difíciles», recordó. ^{[ 1 ]} El manuscrito que describía el trabajo fue rechazado varias veces antes de su publicación final como artículo (junto con una «carta» más breve escrita conjuntamente) en la revista Nature . ^{[ 9 ]} Una serie de experimentos, primero transformando un embrión de ratón en verde mediante el marcaje fluorescente de células STAP, y luego grabando en vídeo la transformación de células T en células pluripotentes, finalmente convencieron a los escépticos de que los resultados eran reales. ^{[ 1 ]}

Si los hallazgos hubieran resultado válidos, las células pluripotentes activadas por estímulos podrían haberse generado de forma más fácil y eficiente que con las técnicas iPS existentes. ^{[ 1 ]} Adaptada al tejido humano, la técnica podría haber dado lugar a procedimientos sencillos y económicos para crear células madre específicas para cada paciente. El investigador de células madre Dusko Ilic, del King's College de Londres, calificó a las células STAP como "un importante descubrimiento científico que abrirá una nueva era en la biología de las células madre". ^{[ 9 ]} Shinya Yamanaka , pionero de la investigación iPS, calificó los hallazgos como "importantes para comprender la reprogramación nuclear  ... [y] un nuevo enfoque para generar células similares a las iPS". ^{[ 1 ]} La idea de que las células STAP pueden formar tejido placentario significaba que podrían haber facilitado considerablemente la clonación al evitar la necesidad de un óvulo donante y el cultivo in vitro . ^{[ 1 ]}

Una forma anterior de crear células madre ha sido mediante la manipulación genética de células adultas para convertirlas en células iPS. El progreso en las terapias basadas en iPS ha sido lento debido a los obstáculos regulatorios que rodean la manipulación genética. ^{[ 9 ]} Además, las técnicas iPS tienen una eficiencia observada de alrededor del 1%, significativamente menor que la eficiencia declarada de STAP. ^{[ 1 ]}

• Células madre inducidas
• célula de musa
• Controversia en torno a las células madre
• Yamato Masayuki

• Baumann, Kim (2014). "Células madre: Reprogramación con pH bajo" . Nature Reviews Molecular Cell Biology . 15 (3): 149. doi : 10.1038/nrm3754 . ISSN 1471-0072 . PMID 24518367 .  
• Obokata, Haruko; Sasai, Yoshiki; Niwa, Hitoshi; Kadota, Mitsutaka; Andrabi, Munazah; Takata, Nozomu; Tokoro, Mikiko; Terashita, Yukari; Yonemura, Shigenobu; Vacanti, Charles A.; Wakayama, Teruhiko (29 de enero de 2014). "Potencial de desarrollo bidireccional en células reprogramadas con pluripotencia adquirida". Naturaleza . 505 (7485): 676– 687. Bibcode : 2014Natur.505..676O . doi : 10.1038/naturaleza12969 . PMID 24476891 . S2CID 54564044 .  (Retractado,  véase doi : 10.1038/nature13599 , PMID 24990752 , Retraction Watch )  
• Actualización sobre los documentos de la célula STAP . 6 de marzo de 2014.
• "El auge y la caída de STAP" . Naturaleza .
• "La prueba de estrés" . The New Yorker .

• PÁGINA DE STAP HOPE Archivada el 31 de marzo de 2016 en Wayback Machine por Haruko Obokata, 25 de marzo de 2016
• El estrés convierte a las células ordinarias en pluripotentes. Comunicado de prensa de RIKEN con vídeos.