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célula de musa

Una célula Muse ( célula resistente al estrés con diferenciación de múltiples linajes ) es una célula madre pluripotente endógena no cancerosa . [ 1 ] [ 2 ] Residen en el tejido...

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Una célula Muse ( célula resistente al estrés con diferenciación de múltiples linajes ) es una célula madre pluripotente endógena no cancerosa . [ 1 ] [ 2 ] Residen en el tejido conectivo de casi todos los órganos, incluyendo el cordón umbilical , la médula ósea y la sangre periférica, [ 3 ] [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] y se pueden obtener de células mesenquimales disponibles comercialmente, como fibroblastos humanos , células madre mesenquimales de médula ósea y células madre derivadas de tejido adiposo, como 1~varios por ciento de la población total. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] Las células Muse son capaces de generar células representativas de las tres capas germinales a partir de una sola célula, tanto espontáneamente como bajo inducción de citocinas . La expresión de genes de pluripotencia y la diferenciación triploblástica son autorrenovables a lo largo de generaciones. Las células Muse no experimentan formación de teratomas cuando se trasplantan a un entorno huésped in vivo . Esto puede explicarse en parte por su actividad de telomerasa intrínsecamente baja, que erradica el riesgo de tumorigénesis a través de la proliferación celular descontrolada. Fueron descubiertas en 2010 por Mari Dezawa y su grupo de investigación. [ 1 ] Se realizan ensayos clínicos para infarto agudo de miocardio , [ 10 ] accidente cerebrovascular , [ 11 ] epidermólisis bullosa , [ 12 ] lesión de la médula espinal , esclerosis lateral amiotrófica , [ 13 ] síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) relacionado con la infección por el nuevo coronavirus ( SARS-CoV-2 ). También se inició un ensayo clínico dirigido por médicos para la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal. [ 14 ] Se anunciaron los resultados resumidos de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con accidente cerebrovascular. [ 11 ] [ 15 ]

Características

  • Tolerante al estrés. [ 16 ]
  • No muestran tumorigenicidad. [ 17 ] Resistentes a los estrés genotóxicos debido a la detección eficiente del daño del ADN y la activación de los sistemas de reparación del ADN . [ 18 ]
  • Se pueden aislar como células positivas para SSEA-3 , un conocido marcador de células madre embrionarias humanas . Huelga decir que las células SSEA-3 positivas o células Muse se conservan frescas durante un máximo de un día después de la clasificación, y si se clasifican las mismas células después de 5 días, por ejemplo, solo se obtiene aproximadamente el mismo porcentaje de células Muse o señal positiva que antes de la primera clasificación. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]
  • Las células madre pluripotentes, que pueden generar diversos tipos de células representativas de las tres capas germinales, tienen la capacidad de autorrenovarse. [ 1 ]
  • No tumoral. Baja actividad de telomerasa . [ 1 ] [ 8 ] [ 19 ]
  • Casi todos los órganos producen esfingosina-1-fosfato (S1P) al sufrir daños. Las células Muse que expresan el receptor 2 de S1P migran selectivamente al sitio del daño mediante inyecciones intravenosas o locales. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
  • Reponer nuevas células funcionales mediante diferenciación espontánea en células compatibles con el tejido después de migrar al tejido dañado. [ 1 ] [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]
  • Reparar los tejidos mediante administración sistémica.
  • Comprende aproximadamente el 0,03 % de los trasplantes de médula ósea y varios  % de los trasplantes de células madre mesenquimales . [ 1 ]
  • Tienen efecto inmunosupresor e inmunomodulador. [ 19 ]
  • Las células madre pluripotentes pueden obtenerse directamente de tejidos humanos normales sin necesidad de manipulaciones artificiales como la introducción de genes.
  • La inyección intravenosa de células Muse del donante puede utilizarse directamente para el tratamiento sin prueba de compatibilidad HLA ni tratamiento inmunosupresor debido al privilegio inmunitario específico . [ 2 ]

Marcadores

Las células Muse se identifican como células positivas para SSEA-3 +, [ 24 ] un marcador bien conocido de células ES humanas indiferenciadas. [ 25 ] Su tamaño es de 13~15 μm de diámetro. Las células Muse no expresan CD34 (marcadores de células madre hematopoyéticas , células madre adiposas , VSEL ) y CD117 (marcadores de células madre hematopoyéticas), Snai1 y Slug (marcadores de precursores derivados de la piel), CD271 y Sox10 (marcadores de células madre derivadas de la cresta neural), NG2 y CD146 ( células perivasculares ) o CD31 y factor de von Willebrand ( marcadores de progenitores endoteliales ). Esto indica que las células Muse no pertenecen a los tipos de células madre investigados previamente. [ 1 ] [ 26 ]

Capacidad de diferenciación

In vitro

Las células Muse pueden diferenciarse en:

  1. Ectodérmico- (células positivas para nestina , NeuroD , Musashi , neurofilamento , MAP-2 , [ 4 ] marcadores de melanocitos ( tirosinasa , MITF , gf100 , TRP-1 , DCT ) [ 27 ] ),
  2. Mesodérmico- ( braquiuria , Nkx2-5 , actina del músculo liso , [ 1 ] osteocalcina , gotas lipídicas rojo oleoso-(+), [ 4 ] desmina [ 1 ] )
  3. Linajes endodérmicos ( GATA-6 , α-fetoproteína , citoqueratina -7, [ 1 ] albúmina [ 4 ] ) tanto espontáneamente como bajo inducción de citocinas. [ 1 ]
  4. Tras dirigirse al tejido dañado mediante S1P-S1PR2, las células Muse fagocitan las células dañadas, de forma similar a los macrófagos. A continuación, reciclan las señales de diferenciación (p. ej., factores de transcripción) obtenidas de las células dañadas y se diferencian rápidamente en el mismo tipo celular que la célula dañada. [ 28 ]

In vivo

Se ha demostrado que las células Muse se dirigen al sitio de daño mediante el eje S1P-receptor S1P 2 y se diferencian espontáneamente en células compatibles con el tejido según el microambiente para contribuir a la regeneración tisular cuando se infunden en el torrente sanguíneo [ 1 ] como se muestra en modelos animales con hepatitis fulminante , [ 1 ] hepatectomía parcial, [ 21 ] degeneración muscular , [ 1 ] epidermólisis bullosa, [ 29 ] lesión cutánea, [ 23 ] [ 1 ] [ 30 ] accidente cerebrovascular [ 22 ] y lesión de la médula espinal . [ 31 ] La diferenciación espontánea en células compatibles con el tejido se explicó por la diferenciación dependiente de la fagocitosis: después de dirigirse al tejido dañado, las células Muse fagocitan las células dañadas, de forma similar a los macrófagos, reciclan las señales de diferenciación (por ejemplo, factores de transcripción) obtenidas de las células dañadas y se diferencian rápidamente en el mismo tipo de célula que la célula dañada. [ 28 ]

No tumorigenicidad

Baja actividad de la telomerasa

Las células Muse se caracterizan por una baja actividad de telomerasa, lo que no es un indicador fuerte de tumorigenicidad. Las células HeLa y las células iPS derivadas de fibroblastos humanos mostraron una alta actividad de telomerasa, mientras que Muse se encontraba casi al mismo nivel que en células somáticas como los fibroblastos (estos datos se muestran sin control de la actividad de telomerasa; la comparación no es científica). Esto indica la naturaleza no tumoral de las células Muse. [ 1 ] [ 8 ] [ 19 ]

El patrón de expresión de los genes relacionados con la pluripotencia en las células Muse fue casi idéntico al de las células ES e iPS, mientras que el nivel de expresión fue mucho mayor en las células ES e iPS que en las células Muse. [ 4 ] Por el contrario, los genes relacionados con la progresión del ciclo celular y la tumorigenicidad en las células Muse se encontraban al mismo nivel que en las células somáticas, mientras que estos mismos genes presentaban niveles muy altos en las células ES e iPS. Este patrón y nivel de expresión génica podrían explicar por qué las células Muse son pluripotentes pero carecen de actividad tumoral. [ 32 ]

Trasplante en testículos de ratón

A diferencia de las células ES e iPS, no se ha informado que las células Muse trasplantadas en los testículos de ratones inmunodeficientes —un experimento comúnmente utilizado para probar la tumorigenicidad de las células madre— formen teratomas , incluso después de seis meses. [ 1 ] Por lo tanto, las células Muse son pluripotentes pero no tumorigénicas. [ 24 ] De manera similar, las células madre del epiblasto cultivadas bajo ciertas condiciones tampoco forman teratomas en los testículos, aunque muestran pluripotencia in vitro. [ 33 ] Por lo tanto, las células madre pluripotentes no siempre muestran formación de teratomas cuando se trasplantan in vivo.

Reparación de tejidos

Las células Muse actúan como células reparadoras de tejidos in vivo . Cuando se administran sistémicamente, las células Muse vírgenes (sin tratamiento con citocinas ni introducción de genes) migran al sitio dañado, se dirigen al sitio y se diferencian espontáneamente en células compatibles con el tejido para reponer nuevas células funcionales. Este fenómeno se observó mediante la infusión de células Muse humanas vírgenes marcadas con proteína fluorescente verde en modelos animales con hepatitis fulminante , [ 1 ] hepatectomía parcial, [ 21 ] degeneración muscular , [ 1 ] lesión cutánea, [ 23 ] [ 1 ] [ 30 ] accidente cerebrovascular [ 22 ] y lesión de la médula espinal . [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] Las células Muse infundidas se integraron en cada tejido dañado y se diferenciaron en hepatocitos que expresan albúmina humana y antitripsina humana en el hígado, [ 1 ] células que expresan distrofina humana en el músculo, [ 1 ] células neuronales que expresan neurofilamento y MAP-2 en la médula espinal [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] y el cerebro, [ 22 ] [ 37 ] células epidérmicas que expresan desmogleína-3, citoqueratina-14 y citoqueratina-15 en la piel, [ 23 ] [ 1 ] [ 30 ] [ 29 ] células glomerulares en el riñón, [ 38 ] células epiteliales corneales en la córnea [ 39 ] y células cardíacas fisiológicamente funcionales en el corazón, [ 20 ] respectivamente.

Las células Muse presentan grandes ventajas para la medicina regenerativa. Sin necesidad de inducción de citocinas ni manipulación genética artificial, las células Muse son capaces de reparar tejidos al ser infundidas directamente en el torrente sanguíneo. Por lo tanto, las aplicaciones clínicas de las células Muse resultan prometedoras. [ 7 ]

Características básicas

La pluripotencia, es decir, la expresión de marcadores de pluripotencia, la diferenciación triploblástica y la autorrenovabilidad, se reconocen en células Muse recolectadas directamente de aspirados de médula ósea, lo que indica que sus características no se adquieren por manipulación in vitro ni se modifican en condiciones de cultivo. [ 1 ]

Localización in vivo

Las células Muse no se generan por estrés, inducción de citocinas ni transfección de genes exógenos. Son células madre pluripotentes preexistentes que normalmente residen en la médula ósea, la sangre periférica y el tejido conectivo de todos los órganos, incluido el cordón umbilical. [3][1][4][5][6] En la médula ósea, representan una de cada 3000 células mononucleadas. Además de los tejidos mesenquimales, las células Muse se localizan en el tejido conectivo de todos los órganos y en la sangre periférica. [ 1 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ]

Características duales de las células madre pluripotentes/macrófagos

Las células Muse son pluripotentes, expresan genes de pluripotencia a niveles moderados, exhiben diferenciación de linaje triploblástico y se autorrenuevan a nivel unicelular. Tras migrar al tejido dañado, las células Muse fagocitan las células dañadas, de forma similar a los macrófagos. Luego reciclan las señales de diferenciación (p. ej., factores de transcripción) obtenidas de las células dañadas y se diferencian rápidamente en el mismo tipo celular que la célula dañada. [ 28 ] Debido a que las células Muse son pluripotentes, pueden diferenciarse en múltiples tipos celulares que componen diversos tejidos.

Formación de cúmulos similares a cuerpos embrionarios de células ES en suspensión.

En suspensión celular, las células Muse comienzan a proliferar y a formar cúmulos muy similares a los cuerpos embrionarios formados a partir de células ES en suspensión. Los cúmulos de células Muse dan positivo para indicadores de pluripotencia como la reactividad a la fosfatasa alcalina , Nanog , Oct3/4 , Sox2 y PAR4 . Una de las propiedades más destacadas de las células Muse es su capacidad para formar cúmulos a partir de una sola célula en suspensión. Se ha demostrado que un único cúmulo derivado de una célula Muse genera espontáneamente células representativas de las tres capas germinales en una placa recubierta de gelatina, lo que prueba la pluripotencia de las células Muse.

Velocidad de proliferación

Las células Muse proliferan a una velocidad de ~1,3 días/división celular en cultivo adherente. Esto es ligeramente más lento que el de los fibroblastos humanos (~1 día/división celular). [ 31 ]

Autorrenovación

Las células Muse son capaces de autorrenovarse, manteniendo su actividad proliferativa, la expresión de marcadores de pluripotencia y un cariotipo normal. [ 31 ]

Fuentes

Las células Muse se pueden obtener mediante aspirado de médula ósea, un procedimiento habitual en clínicas. También se pueden aislar de fibroblastos cutáneos obtenidos por biopsia, tejido adiposo obtenido por liposucción y cordón umbilical; un procedimiento seguro y no invasivo que se utiliza frecuentemente en cirugías estéticas [ 9 ]. La fácil accesibilidad de las células Muse permite su autotrasplante o alotrasplante en aplicaciones clínicas regenerativas. Además, se aíslan de cultivos celulares mesenquimales disponibles comercialmente, lo que garantiza su disponibilidad y accesibilidad.

  • Fuentes generales. Las células de musa se pueden obtener de:
    • Aspirado de médula ósea
    • Tejido adiposo y liposucción
    • Dermis
    • Cordón umbilical
    • Células de cultivo disponibles comercialmente, tales como:
      • células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea
      • Fibroblastos
      • Células madre derivadas del tejido adiposo
  • Médula ósea: Las células mononucleadas de la médula ósea contienen aproximadamente un 0,03 % de células Muse positivas para SSEA-3. [ 1 ] Esta proporción corresponde a una de cada 3000 células mononucleadas.
  • Dermis: Las células Muse, detectadas como células SSEA-3 positivas, se localizan escasamente en los tejidos conectivos de los órganos. En la dermis humana, las células Muse se encuentran en los tejidos conectivos distribuidos en la dermis y la hipodermis. Su ubicación no está relacionada con estructuras particulares como vasos sanguíneos o papilas dérmicas. [ 4 ]
  • Tejido adiposo: Recientemente, se han aislado con éxito células Muse del tejido adiposo y del material de liposucción. Las características de las células Muse derivadas del tejido adiposo fueron consistentes con las de las células Muse aisladas del aspirado de médula ósea y de los fibroblastos disponibles comercialmente.
  • Las células madre mesenquimales de la médula ósea contienen aproximadamente un 1 % de células Muse positivas para SSEA-3.
  • Los fibroblastos dérmicos humanos contienen entre un 1 y un 5 % de células Muse positivas para SSEA-3.
  • Las células madre derivadas del tejido adiposo (Lonza Co.) contienen entre un 1 y un 7 % de células Muse positivas para SSEA-3.
  • El porcentaje total de células Muse depende de la fuente de tejido mesenquimal, así como de la manipulación y el número de células mesenquimales utilizadas para el aislamiento mediante la técnica de cultivo celular.
  • También se reconocieron células Muse en ratón, [ 40 ] conejo, [ 20 ] cabra, [ 41 ] cerdo, [ 42 ] y canino [ 43 ].

Métodos de recolección

Las células de Muse se pueden recolectar mediante varias técnicas:

  • Clasificación celular : Mediante el uso de SSEA-3, las células Muse pueden aislarse de tejidos y células cultivadas obtenidas comercialmente. Cuando las células Muse se recolectan directamente del tejido, se marcan con SSEA-3.
  • El procedimiento incluye los siguientes pasos:
  1. Preparación de células mesenquimales a partir de fibroblastos dérmicos o células mononucleares frescas derivadas de la médula ósea.
  2. Aislamiento de células Muse mediante FACS como células positivas para SSEA-3.
  3. Formación de cúmulos M en cultivo en suspensión mediante cultivo de células individuales. La superficie del fondo de cada placa o pocillo de cultivo debe recubrirse con poli-HEMA para evitar la adhesión de las células.
  • Tratamiento prolongado con tripsina (LTT) : Para el uso a gran escala de células Muse —por ejemplo, en experimentos de trasplante—, estas podrían enriquecerse en células no diferenciadas mediante condiciones de estrés celular severo. La población resultante se denomina población de células enriquecidas con Muse (MEC). Se ha descrito que las mejores condiciones para el enriquecimiento de Muse son la incubación prolongada con tripsina durante 16 horas en fibroblastos de piel y la incubación prolongada con tripsina durante 8 horas en células madre mesenquimales de médula ósea. Sin embargo, el procedimiento práctico para trasplantes o diferenciación consiste en el aislamiento de células Muse a partir de un cultivo masivo de fibroblastos de piel o MSC de médula ósea como células positivas para SSEA-3. [ 1 ]
  • Tratamiento de estrés celular severo (SCST) : Las células Muse pueden aislarse de la grasa lipoaspirada mediante la aplicación de condiciones de estrés severo que eliminan todos los demás tipos celulares, excepto las células Muse, las cuales sobreviven gracias a su capacidad de resistencia al estrés. La población celular resultante contiene un elevado número de células Muse, por lo que no es necesario realizar una clasificación celular. Las condiciones de estrés incluyeron: incubación prolongada con colagenasa, baja temperatura, privación de suero e hipoxia severa durante 16 horas. Finalmente, el material digerido se centrifuga y el precipitado se resuspende en PBS y se incuba con un tampón de lisis de glóbulos rojos. Se ha comprobado que las células Muse aisladas mediante este método constituyen una población distinta de las células madre adiposas. [ 9 ]

Diferencia básica con otras células madre mesenquimales

Existen diferencias importantes entre las células Muse y las células no Muse dentro de la población de células mesenquimales. Cuando las células mesenquimales (a veces llamadas células madre mesenquimales) se separan en células Muse y no Muse mediante la clasificación celular SSEA-3, se observan las siguientes diferencias:

  1. Las células Muse, SSEA-3(+), forman cúmulos (similares a los cuerpos embrionarios de las células ES) a partir de una sola célula en suspensión, mientras que las células no Muse, SSEA-3(-), no proliferan con éxito en suspensión y, por lo tanto, no forman estos cúmulos característicos.
  2. El nivel de expresión básica de los genes de pluripotencia en células no Muse es muy bajo o indetectable en comparación con las células Muse. [ 4 ]
  3. Las células no musas no presentan capacidad de reparación tisular al ser infundidas en el torrente sanguíneo. Si bien no se integran al tejido dañado, pueden contribuir indirectamente a la regeneración tisular mediante la producción de citocinas, factores tróficos y factores antiinflamatorios.

Células Muse como fuente primaria de células iPS

En 2009, un estudio demostró que solo las células SSEA-3+ generan células madre pluripotentes inducidas (iPS) en fibroblastos humanos. [ 44 ] En 2011, se sugirió que las células iPS se generan únicamente a partir de células Muse. Cuando se aplicó la técnica para la generación de células iPS tanto a células Muse como a células no Muse, las células iPS se generaron con éxito únicamente a partir de células Muse. Por el contrario, las células no Muse no mostraron elevación de Sox2 y Nanog, genes maestros de las células madre pluripotentes, incluso después de recibir los cuatro factores de Yamanaka. Estos resultados respaldan el modelo de élite de generación de células iPS en lugar del modelo estocástico. A diferencia de su origen en células Muse, las células iPS mostraron tumorigenicidad. Dado que las células Muse son originalmente pluripotentes sin actividad tumoral, lo que los factores de Yamanaka confirieron a las células Muse no fue "pluripotencia", sino actividad tumoral. Estos resultados sugieren colectivamente que solo las células preexistentes con pluripotencia prometedora pueden programarse en células iPS. [ 26 ] [ 4 ]

Capacidad de diferenciación de las células Muse in vitro

Las células muse procedentes de diferentes fuentes son capaces de diferenciarse in vitro en diversos tipos de células.

Melanocitos:

Las células Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos son una fuente práctica para la inducción de melanocitos. La aplicación de un sistema de inducción de citocinas que comprende Wnt3a, SCF, ET-3, factor de crecimiento de fibroblastos básico, ácido linoleico, toxina colérica, ácido L-ascórbico, 12-O-tetradecanoilforbol 13-acetato, insulina, transferrina, selenio y dexametasona a células Muse y no Muse derivadas de fibroblastos dérmicos humanos induce únicamente a las células Muse a melanocitos funcionales reactivos a L-DOPA capaces de producir melanina en un modelo de piel cultivada en 3D. [ 45 ] La aplicación de un conjunto de citocinas también diferencia las células Muse dérmicas en melanocitos. [ 46 ]

queratinocitos

Las células Muse derivadas del tejido adiposo humano se diferencian en queratinocitos mediante diferenciación espontánea en una placa de cultivo de gelatina [ 47 ] o mediante inducción de citocinas que contienen proteína morfogenética ósea-4 y ácido retinoico totalmente trans . [ 48 ] [ 49 ]

Células neuronales:

Las células Muse derivadas de médula ósea humana y fibroblastos se diferencian espontáneamente en células de linaje neural con una menor proporción en un cultivo de gelatina. [ 24 ] Las células expandidas a partir de grupos derivados de células Muse individuales en placas de cultivo recubiertas de gelatina expresan los marcadores neurales nestina (1,9 %), MAP-2 (3,8 %), GFAP (3,4 %) y O4 (2,9 %), lo que sugiere la capacidad de las células Muse para diferenciarse en células de linaje neural. [ 22 ] Las células positivas para MAP-2 o GFAP aumentaron después de la inducción con factor de crecimiento de fibroblastos básico, forskolina y factor neurotrófico ciliar. [ 50 ]

Células hepáticas:

Las células Muse pueden diferenciarse espontáneamente in vitro en células del linaje de hepatocitos positivas para DLK, alfa-fetoproteína, citoqueratina 19 y citoqueratina 18 en placas de cultivo recubiertas de gelatina. [ 51 ] En presencia de insulina-transferrina-selenio, dexametasona, factor de crecimiento de hepatocitos y factor de crecimiento de fibroblastos-4, las células Muse se diferencian en células alfa-fetoproteína(+), albúmina(+). [ 52 ]

Células glomerulares:

Las células Muse se diferencian in vitro en células del linaje renal con una mayor expresión de los marcadores renales de desarrollo WT1 y EYA1 en comparación con las células no Muse después de 3 semanas de la aplicación de un cóctel de inducción de citocinas que contiene ácido retinoico totalmente trans , activina A y proteína morfológica ósea-7. [ 38 ]

Células cardíacas:

El tratamiento de células Muse con 5′ - azacitidina en cultivo en suspensión; luego la transferencia de las células a un cultivo adherente y el tratamiento con factores de diferenciación cardíaca temprana wingless-int (Wnt)-3a, proteínas morfogenéticas óseas (BMP)-2/4 y factor de crecimiento transformante (TGF) b 1; un tratamiento adicional con citocinas de diferenciación cardíaca tardía, incluida la cardiotrofina-1, convirtió las células Muse en células similares a cardiomiocitos que expresaban α-actinina y troponina-I con un patrón estriado. [ 53 ]

Adipocitos y osteocitos:

Las células expandidas de los cúmulos de Muse se diferencian en adipocitos mediante la aplicación de 1-metil-3-isobutilxantina, dexametasona, insulina e indometacina. Estos adipocitos inducidos contienen gotas lipídicas y dan positivo para el rojo de aceite O. Además, las células expandidas de los cúmulos de Muse se diferencian en osteoblastos positivos para osteocalcina utilizando dexametasona, ácido ascórbico y β-glicerofosfato. [ 50 ]

Efecto reparador in vivo de las células Muse

Las células Muse procedentes de diferentes fuentes demuestran efectos reparadores en modelos animales de enfermedades.

Modelo de infarto agudo de miocardio

Se administraron por vía intravenosa células Muse de médula ósea de conejo (autoinjertos, aloinjertos y xenoinjertos humanos) en un modelo de infarto agudo de miocardio. La dinámica in vivo de las células Muse mostró una migración preferencial hacia el corazón postinfarto a los 3 días y a las 2 semanas, estimándose que aproximadamente el 14,5 % de las células Muse inyectadas se habían injertado en el corazón a los 3 días. Se demostró que la migración y la localización de las células Muse están mediadas por el eje S1P (monofosfato de esfingosina)-S1PR2. Después de la migración, las células Muse se diferenciaron espontáneamente en células positivas para marcadores cardíacos, como troponina-I cardíaca, α-actinina sarcomérica y conexina-43, y marcadores vasculares, y las células Muse marcadas con GCaMP3 que se injertaron en la región isquémica exhibieron una mayor fluorescencia de GCaMP3 durante la sístole y una menor fluorescencia durante la diástole, lo que sugiere su funcionalidad como cardiomiocitos contráctiles. El tamaño del infarto se redujo en ≈52%, y la fracción de eyección aumentó en ≈38% en comparación con la inyección de vehículo a los 2 meses, ≈2,5 y ≈2,1 veces más, respectivamente, que la inducida por células madre mesenquimales. Los aloinjertos y xenoinjertos de células Muse se injertaron eficientemente y recuperaron funciones, y los aloinjertos permanecieron en el tejido y mantuvieron la recuperación funcional hasta por 6 meses sin inmunosupresión. [ 20 ] Se observó un efecto terapéutico similar en un modelo de infarto agudo de miocardio porcino que recibió una inyección intravenosa de células Muse humanas. [ 54 ]

Modelos de accidente cerebrovascular y hemorragia intracerebral:

La capacidad de regeneración neuronal de las células Muse se ha demostrado en varios modelos. En un modelo de accidente cerebrovascular en ratas inducido por isquemia-reperfusión de la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO), la inyección tópica de 3 × 10 4 células Muse dérmicas humanas en tres sitios del área del infarto (cada sitio recibió 1 × 10 4 células Muse) produjo una recuperación funcional estadísticamente significativa en comparación con los grupos inyectados con vehículo y células fibroblastos no Muse después de ~2,5 meses. La recuperación funcional se apoyó en la incorporación de células Muse humanas en los tractos piramidales y sensoriales de la rata con potenciales evocados somatosensoriales de las extremidades posteriores normalizados. [ 22 ] De manera similar, las células Muse de médula ósea humana inyectadas tópicamente se integran en la región del infarto y reponen nuevas células neuronales y oligodendrocitos en modelos de MCAO permanente y accidente cerebrovascular lacunar en ratones. [ 37 ] [ 55 ] En el modelo de accidente cerebrovascular lacunar en ratones, las células neuronales derivadas de células Muse humanas se integraron en el tracto piramidal, lo que condujo a una recuperación funcional estadísticamente significativa. [ 55 ] En un modelo de hemorragia intracerebral en ratones, las células Muse de médula ósea humana inyectadas tópicamente se diferenciaron espontáneamente en células neuronales. Los ratones recuperaron la función motora y la capacidad de aprendizaje y memoria espacial. [ 56 ]

Modelos de cirrosis hepática y hepatectomía parcial:

Las células Muse derivadas de médula ósea humana inyectadas por vía intravenosa son capaces de reparar un modelo de ratón inmunodeficiente (SCID) de cirrosis hepática inducida por CCL4. Las células Muse humanas se diferencian espontáneamente in vivo en hepatocitos sin fusionarse con los hepatocitos del huésped y expresan marcadores funcionales maduros como CYP1A2 humano (enzima de desintoxicación) y Glc-6-Pasa humana (enzima para el metabolismo de la glucosa) a las 8 semanas después de la migración. [ 51 ] Las células Muse derivadas de médula ósea humana inyectadas por vía intravenosa en un modelo de hepatectomía parcial en ratones SCID se diferencian espontáneamente en los principales componentes del hígado, a saber, hepatocitos (74,3% de las células Muse integradas positivas para la proteína fluorescente verde), colangiocitos (17,7%), células endoteliales sinusoidales (2,0%) y células de Kupffer (6,0%) después de migrar y dirigirse al hígado lesionado. [ 52 ] Las MSC de médula ósea no Muse no se detectan en el hígado desde la etapa temprana (~ 1 semana) hasta el punto final en ninguno de los modelos. [ 51 ] [ 52 ] En el modelo de hepatectomía porcina, la inyección intravenosa de células Muse alogénicas produjo reparación del tejido hepático y recuperación funcional. [ 42 ] En el modelo de trasplante parcial de hígado en ratas, las células Muse humanas inyectadas por vía intravenosa protegieron eficazmente las células endoteliales sinusoidales y los flujos microvasculares. [ 57 ]

Modelo de enfermedad renal crónica:

Las células Muse derivadas de médula ósea humana, inyectadas por vía intravenosa, reparan modelos de ratón SCID y BALB/c con glomeruloesclerosis segmentaria focal sin inmunosupresión adicional. Las células Muse humanas inyectadas se integran preferentemente en los glomérulos dañados y se diferencian espontáneamente en células que expresan marcadores de podocitos (podocina; ~31%), células mesangiales (megsin; ~13%) y células endoteliales (CD31; ~41%) sin fusionarse con las células glomerulares del huésped; atenúan la esclerosis glomerular y la fibrosis intersticial; e inducen la recuperación de la función renal, incluyendo el aclaramiento de creatinina. [ 38 ]

Úlceras cutáneas en la diabetes mellitus:

Las células ricas en Muse derivadas del tejido adiposo humano aceleran significativamente la cicatrización de úlceras cutáneas en un modelo de ratón con diabetes tipo 1. Las células Muse humanas inyectadas subcutáneamente se integran en la epidermis y la dermis, diferenciándose en queratinocitos, células endoteliales vasculares y otros tipos celulares en la dermis. Las úlceras tratadas con células Muse humanas cicatrizan más rápido, formando una capa epidérmica gruesa, que las tratadas con células no Muse, con una duración del cierre de la herida incluso menor que la observada en ratones de tipo salvaje. [ 58 ]

Modelo de aneurisma aórtico:

Se evaluó la eficacia terapéutica de la inyección intravenosa de células Muse de médula ósea humana en un modelo de aneurisma aórtico en ratones SCID. A las 8 semanas, la infusión de células Muse humanas atenuó la dilatación del aneurisma, y ​​el tamaño del aneurisma en el grupo Muse correspondió aproximadamente al 45,6 % del grupo control. Se demostró que las células Muse infundidas migraron al tejido aneurismático desde la adventicia y penetraron hacia la luz. El análisis histológico demostró una sólida preservación de las fibras elásticas y la diferenciación espontánea de las células Muse en células endoteliales y células musculares lisas vasculares. [ 59 ]

modelo de epidermólisis bullosa

Ratones knockout (KO) de colágeno tipo XVII (Col17) que simulan EB de la unión y lesiones cutáneas recurrentes recibieron 5,0 × 10^4 células Muse humanas o células madre mesenquimales (MSC) humanas no Muse mediante inyección intravenosa en la vena de la cola. La imagen ex vivo de la piel lesionada disecada confirmó la migración de las células Muse inyectadas, pero no de las MSC no Muse. Las células Muse humanas que se dirigieron a la epidermis del ratón expresaron queratina 14 y desmogleína-3 humana. Cabe destacar que todos los ratones del grupo Muse mostraron la deposición lineal de COL tipo VII humano (hCOL7) en el sitio de la lesión de la piel del ratón donde las células derivadas de Muse se integraron intensamente. De manera similar, cuatro de los cinco ratones del grupo Muse mostraron la deposición de COL17 humano en asociación con células basales derivadas de células Muse. [ 29 ]

modelo de encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal

Ratas de siete días de edad fueron sometidas a ligadura de la arteria carótida izquierda y luego expuestas a un 8% de oxígeno durante 60 minutos, y 72 horas después se les trasplantó por vía intravenosa 1 × 10^4 células humanas Muse y no Muse, recolectadas de células madre mesenquimales de médula ósea como antígeno embrionario específico de etapa-3 (SSEA-3)+ y -, respectivamente, o solución salina (vehículo) sin inmunosupresión. Las células Muse se distribuyeron principalmente en el cerebro lesionado a las 2 y 4 semanas, y expresaron marcadores neuronales y gliales hasta los 6 meses. En contraste, las células no Muse se alojaron en el pulmón a las 2 semanas, pero eran indetectables a las 4 semanas. La espectroscopia de resonancia magnética y la tomografía por emisión de positrones demostraron que las células Muse atenuaron los metabolitos glutamatérgicos cerebrales excitotóxicos y suprimieron la activación microglial. El grupo tratado con células Muse exhibió mejoras significativas en las funciones motoras y cognitivas a las 4 semanas y a los 5 meses. Las células Muse trasplantadas por vía intravenosa proporcionaron beneficios funcionales en la HIE experimental, posiblemente a través de la regulación del metabolismo del glutamato y la reducción de la activación microglial. [ 60 ]

modelo de esclerosis lateral amiotrófica

En ratones transgénicos G93A con ELA, la inyección intravenosa de 5,0 × 10^4 células Muse reveló una migración exitosa a la médula espinal lumbar, principalmente en la piamadre y debajo de la sustancia blanca, y exhibió una morfología similar a la glía y expresión de GFAP. En contraste, no se observó dicha migración o diferenciación en células madre mesenquimales humanas, sino que estas se distribuyeron principalmente en el pulmón. En relación con los grupos control, el grupo Muse mejoró significativamente las puntuaciones en la prueba del rotarod, la prueba de suspensión en alambre y la fuerza muscular de las extremidades inferiores, recuperó el número de neuronas motoras y alivió la denervación y la atrofia de las miofibras en los músculos de las extremidades inferiores. Estos resultados sugieren que las células Muse se migraron de manera dependiente del sitio de la lesión y protegieron la médula espinal contra la muerte de las neuronas motoras. [ 61 ]

Modelo de encefalopatía asociada a E. coli productora de Stx2

La Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) causa colitis hemorrágica, síndrome urémico hemolítico y encefalopatías agudas que pueden provocar la muerte súbita o secuelas neurológicas graves. Ratones NOD-SCID (diabéticos no obesos con inmunodeficiencia combinada grave) gravemente inmunocomprometidos, inoculados oralmente con 9 × 10⁹ unidades formadoras de colonias de STEC O111 y tratados 48 h después con una inyección intravenosa de 5 × 10⁴ células Muse, mostraron una supervivencia del 100 % y no presentaron efectos secundarios graves de la infección. La supresión del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) mediante ARN de interferencia (ARNi) abolió los efectos beneficiosos de las células Muse, lo que provocó una mortalidad del 40 % y una pérdida de peso corporal significativa, lo que sugiere la participación del G-CSF en los efectos beneficiosos de las células Muse en ratones infectados con STEC. Por lo tanto, la administración intravenosa de células Muse podría ser un enfoque terapéutico candidato para prevenir la encefalopatía fatal después de la infección por STEC. [ 62 ]

Cicatrización corneal

Las células humanas Muse, obtenidas mediante lipoaspirado, se activaron formando esferoides en un sistema de cultivo celular rotatorio dinámico . Estos esferoides Muse activados permitieron una fácil diferenciación en células estromales corneales (CSC) que expresan genes y proteínas marcadores característicos in vitro. La implantación de CSC diferenciadas a partir de células Muse (Muse-CSC) cargadas con colágeno comprimido y estirado apilado ortogonalmente (cell-SCC) en córneas lesionadas de ratones y musarañas arborícolas previno la formación de cicatrices corneales, aumentó la reepitelización corneal y la regeneración nerviosa, y redujo la gravedad de la inflamación y la neovascularización corneal. El cell-SCC conservó la capacidad de suprimir la cicatrización corneal después de un transporte criopreservado de larga distancia. [ 39 ]

Modelo de lesión por radiación

Se creó un modelo de lesión aguda del tracto gastrointestinal mediante la administración de 18 Gy de radiación en el abdomen de ratones. La inyección intravenosa de células Muse derivadas del cordón umbilical humano aumentó la tasa de supervivencia y la protección/reparación del tracto gastrointestinal. [ 63 ]

Modelo de lesión de la médula espinal

En un modelo de lesión medular por compresión en ratas, se observó recuperación funcional cuando se administraron células Muse humanas por vía intravascular durante las etapas aguda y subaguda. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ]

Células Muse en datos clínicos

Las células Muse están presentes en la médula ósea humana de donantes sanos. [ 64 ] El número de células Muse en sangre periférica se eleva drásticamente en pacientes con accidente cerebrovascular 24 h después del inicio. [ 64 ] En pacientes con infarto agudo de miocardio, las células Muse en sangre periférica aumentan significativamente 24 h después del inicio, concomitantemente con un aumento en la esfingosina-1-fosfato sérica, y vuelven a los niveles basales en 2-3 semanas. Es importante destacar que los pacientes con un mayor número de células Muse en sangre periférica en la fase aguda muestran recuperación de la función cardíaca y evitan la insuficiencia cardíaca a los 6 meses después del inicio, lo que sugiere la función reparadora de las células Muse endógenas. [ 65 ]

Medicina regenerativa

  • Trasplante de médula ósea: Las células Muse son una subpoblación de células de la médula ósea. Representan una pequeña población de células mononucleadas de la médula ósea (~0,03%). [ 31 ] Esto significa que ya se han suministrado a pacientes en numerosas ocasiones en todo el mundo mediante trasplantes de médula ósea; un procedimiento bien conocido que se realiza en clínicas desde 1958. [ 66 ]
  • Trasplante de células madre mesenquimales: Las células Muse existen dentro de las MSC cultivadas, como las células madre mesenquimales de médula ósea y las células madre derivadas de tejido adiposo. El trasplante de MSC se ha empleado para reparar hígado, corazón, tejido nervioso, vías respiratorias, piel, músculo esquelético e intestino. [ 67 ] Por lo tanto, si las células Muse se purificaran o enriquecieran, se espera que la eficacia del trasplante de MSC realizado actualmente mejore considerablemente. [ 5 ]
  • Dado que las células Muse no forman teratomas in vivo, podrían constituir una fuente ideal de células madre pluripotentes para la medicina regenerativa y la terapia celular .

Ensayo clínico

  • Los ensayos clínicos del producto CL2020 basado en células humanas Muse se iniciaron en 2018, dirigidos al infarto agudo de miocardio, [ 10 ] accidente cerebrovascular, [ 11 ] epidermólisis bullosa, [ 12 ] lesión de la médula espinal Archivado el 22/07/2019 en Wayback Machine , esclerosis lateral amiotrófica [ 13 ] y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) relacionado con la infección por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2). [ 68 ]
  • Se realizó un ensayo clínico iniciado por el investigador para la encefalopatía hipóxico-isquémica neonatal. [ 69 ]
  • Se han publicado ensayos clínicos para el infarto agudo de miocardio, [ 10 ] la epidermólisis bullosa, [ 12 ] y la ELA [ 13 ] .
  • Se publicaron los resultados resumidos de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes con accidente cerebrovascular. [ 11 ] El criterio de valoración principal del ensayo clínico fue la seguridad del paciente hasta 52 semanas después de la administración de CL2020 y no se observaron eventos adversos que impidieran el avance del estudio clínico durante todo el período del estudio clínico. Antes de la administración de placebo o CL2020, la mayoría de los pacientes tenían una puntuación en la Escala de Rankin modificada (mRS1) de 4 (discapacidad moderadamente grave: incapaces de caminar y atender las funciones corporales sin ayuda) o 5 (discapacidad grave: postrados en cama, incontinentes y que requieren cuidados y atención continuos). A las 52 semanas de la administración, la proporción de respondedores en el grupo CL2020 fue del 68,2 % (15/22 casos), y la diferencia entre el grupo CL2020 y el grupo placebo (37,5 %, 3/8 casos) se mantuvo por encima del 30 %. La evaluación de la eficacia a las 52 semanas de la administración reveló que 7 de 22 (31,8 %) sujetos en el grupo CL2020 lograron una puntuación mRS de 1 (sin discapacidad significativa a pesar de los síntomas: capaz de realizar todas las actividades previas al ictus sin ayuda, como volver al trabajo). Nadie en el grupo placebo logró una puntuación mRS de 1 en 52 semanas.

Véase también

Referencias

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