Sortilina 1

La sortilina ( SORT1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SORT1 en el cromosoma 1 . ^{[5] Esta proteína es una} glicoproteína de membrana tipo I en la familia de receptores de clasificación de proteínas vacuolares 10 (Vps10p). Si bien se expresa de forma ubicua en muchos tejidos, ^[6] la sortilina es más abundante en el sistema nervioso central . ^[7] A nivel celular, la sortilina funciona en el transporte de proteínas entre el aparato de Golgi , el endosoma , el lisosoma y la membrana plasmática , lo que lleva a su participación en múltiples procesos biológicos como el metabolismo de la glucosa y los lípidos, así como el desarrollo neuronal y la muerte celular . ^{[8] [9] [10] [11] [12]} Además, la función y el papel de la sortilina ahora están emergiendo en varias enfermedades humanas importantes como la hipertensión , la aterosclerosis , la enfermedad de las arterias coronarias , la enfermedad de Alzheimer y el cáncer . ^{[13] [14] [15] [16]} El gen SORT1 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de la arteria coronaria. ^[17]

El gen SORT1 reside en el cromosoma 1 en la banda 1p13.3 e incluye 23 exones . ^[5] Este gen codifica 2 isoformas a través de empalme alternativo . ^[18]

La sortilina es un miembro de la familia de receptores de clasificación Vps10p. ^{[7] Los estudios} de cristalización de la proteína revelan que, cuando se combina con el ligando neurotensina , el ectodominio Vps10 de la sortilina forma una estructura de hélice beta de diez palas con un túnel interno que contiene múltiples sitios de unión del ligando . ^[19] Para evitar la unión prematura del ligando durante su síntesis , la proteína precursora de la sortilina contiene un propéptido de 44 aminoácidos que sirve como chaperona para el dominio Vps10p. ^[20] Además, se han detectado dos bucles hidrófobos en este dominio que actúan para anclar la proteína en la membrana celular. ^[21] También se ha demostrado que la sortilina sufre un cambio conformacional y forma un dímero proteico en condiciones ácidas similares a las que se encuentran en el endosoma , lo que indica un mecanismo doble para la liberación del ligando inducida por un pH bajo y posiblemente una señalización hacia el reciclaje del receptor. ^[22]

En los seres humanos, la sortilina se expresa en una amplia gama de tipos de células y tejidos, como el cerebro , la médula espinal , la glándula suprarrenal , la tiroides , los linfocitos B , los adipocitos , el músculo esquelético y el corazón . ^[23] Como receptor de clasificación en la superficie celular y en el retículo endoplasmático -aparato de Golgi dentro de la célula, la sortilina está involucrada en el transporte de una amplia variedad de proteínas intracelulares entre la red trans-Golgi, el endosoma, el lisosoma y los gránulos secretores , así como la membrana plasmática. ^[8] Esta función molecular permite que la sortilina participe en varios procesos biológicos, incluido el transporte de GLUT4 a la membrana plasmática de las células grasas y del músculo esquelético en respuesta a la insulina . ^[9] También media la interacción entre proNGF y el complejo p75NTR :sortilina al actuar como un correceptor para señalar la muerte celular. ^{[12] [20]} La regulación fina del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) por sortilina es necesaria tanto para la supervivencia neuronal como de las células tumorales . ^[24] Además, la sortilina ha sido implicada en el metabolismo del colesterol LDL , la secreción de VLDL y la secreción de PCSK9 , y por lo tanto juega un papel en el desarrollo de lesiones ateroscleróticas . ^{[10] [11]} Modula el metabolismo de los lípidos en adipocitos, hepatocitos y macrófagos. ^[25] Otros procesos que involucran a la sortilina incluyen la endocitosis , ^[8] la regulación negativa de la actividad de la lipoproteína lipasa , ^{[26] la} diferenciación de los miotubos , ^[27] la osificación , ^[28] y la regulación de la expresión génica . ^[27]

Dada su función en la facilitación de la degradación lisosomal o el reciclaje de ligandos en el metabolismo lipídico ^{[11] [14] [29] [30] [31]} y el sistema neural, ^[32] la sortilina probablemente juega un papel importante en los mecanismos subyacentes y la fisiopatología de la aterogénesis y la enfermedad de la arteria coronaria, así como en los trastornos neurológicos . Por ejemplo, la sortilina ha sido identificada como un receptor importante para el metabolismo de la apolipoproteína E cerebral (APOE), que está implicada en los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer. ^{[32] [33] [34] [35]} Recientemente también se ha informado de un papel significativo de la sortilina en el campo de la oncología , ya que se ha detectado en varias líneas de células cancerosas . En particular, las células epiteliales cancerosas humanas exhibieron niveles aumentados de sortilina en comparación con los tejidos epiteliales normales. Además, parece que la sortilina participa en la progresión del cáncer de mama y contribuye a la adhesión e invasión de células tumorales. ^{[15] [16]}

En 2007, el cromosoma 1p13.3 fue identificado como un locus prometedor a través de un enfoque de todo el genoma en pacientes con enfermedad de la arteria coronaria. ^[36] Posteriormente, la evidencia acumulada sugiere que el gen SORT1 en el locus 1p13 es un factor de riesgo importante para la enfermedad de la arteria coronaria, que se atribuye a los trastornos del metabolismo de los lípidos . ^{[36] [37] [38]} Varios polimorfismos de un solo nucleótido del gen SORT1 tienen una asociación genética entre los niveles de lípidos en sangre sérica y la patogénesis del síndrome cardiometabólico, que incluye obesidad, hipertensión y enfermedad de la arteria coronaria. ^[25] Como se ha establecido el papel de la sortilina en el metabolismo de los lípidos y el desarrollo de la aterosclerosis, un estudio reciente informó además que una mayor liberación de sortilina soluble de las plaquetas, medida como sortilina circulante, puede estar asociada con la activación plaquetaria in vivo. ^[39] Esta observación también indica que la sortilina tiene una aplicación potencial como biomarcador clínico para el diagnóstico y el pronóstico. ^{[10] [39]} Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples loci, basado en una combinación de 27 loci que incluían el gen SORT1 , identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitaria (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). ^[17]

Se ha demostrado que la sortilina interactúa con GGA1 ^[40] y GGA2 . ^{[8] [40]}

La sortilina participa en interacciones dentro de la red trans-Golgi, la gemación de vesículas y las vías de señalización del BDNF.

• Receptor de neurotensina

• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q99523 (Sortilin) ​​en PDBe-KB .