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PCSK9

La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en humanos en el cromosoma 1. [ 5 ] Es el noveno miembro de la familia de...

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La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en humanos en el cromosoma 1. [ 5 ] Es el noveno miembro de la familia de proteínas proproteína convertasa que activan otras proteínas. [ 6 ] Se encuentran genes similares ( ortólogos ) en muchas especies. Al igual que muchas proteínas, la PCSK9 es inactiva cuando se sintetiza por primera vez, porque una sección de cadenas peptídicas bloquea su actividad; las proproteína convertasas eliminan esa sección para activar la enzima. [ 7 ] El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [ 8 ]

La PCSK9 se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos celulares. [ 9 ] La PCSK9 se une al receptor de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lo degrada. Estas partículas transportan típicamente de 3000 a 6000 moléculas de grasa (incluido el colesterol ) por partícula, dentro del líquido extracelular . El receptor de LDL (LDLR), presente en el hígado y otras membranas celulares, se une a las partículas de LDL e inicia su entrada en las células, dirigiendo el complejo a los lisosomas para su destrucción. Si se bloquea la PCSK9, el complejo LDL-LDLR se disocia durante el transporte: la LDL se digiere en el lisosoma, pero los LDLR se reciclan de vuelta a la superficie celular, pudiendo así eliminar partículas de LDL adicionales del líquido extracelular. [ 10 ] [ 11 ] Por lo tanto, el bloqueo de la PCSK9 puede reducir las concentraciones de partículas de LDL en sangre. [ 12 ] [ 13 ]

La PCSK9 tiene importancia médica porque actúa en la homeostasis de las lipoproteínas . Los agentes que bloquean la PCSK9 pueden reducir las concentraciones de partículas de LDL. Los dos primeros inhibidores de la PCSK9, alirocumab y evolocumab , fueron aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 2015 como inyecciones quincenales para reducir las concentraciones de partículas de LDL cuando las estatinas y otros fármacos no eran suficientemente eficaces o se toleraban mal. Si bien muchos médicos recetan estos medicamentos, las aseguradoras a menudo deniegan el pago de las recetas. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] Como resultado, los fabricantes farmacéuticos redujeron los precios de estos fármacos. [ 17 ]

Estructura

Gene

El gen PCSK9 se localiza en el cromosoma 1 , en la banda 1p32.3 [ 18 ] , e incluye 15 exones [ 19 ] . Este gen produce dos isoformas mediante empalme alternativo [ 20 ] . Secuencia e isoforma

Proteína

Estructura cristalina de PCSK9 ( PDB : 2P4E )[ 21 ]

PCSK9 es un miembro de la familia de peptidasas S8 . [ 20 ] : Familia y dominios

La estructura resuelta de PCSK9 revela cuatro componentes principales en la proteína preprocesada: el péptido señal ( residuos 1-30); el prodominio N-terminal (residuos 31-152); el dominio catalítico (residuos 153-425); y el dominio C-terminal (residuos 426-692), que a su vez se divide en tres módulos. [ 22 ] El prodominio N-terminal tiene una estructura cristalina flexible y es responsable de regular la función de PCSK9 al interactuar con y bloquear el dominio catalítico, que de otro modo se une al dominio de repetición A similar al factor de crecimiento epidérmico (EGF-A) del LDLR. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] Si bien estudios previos indicaron que el dominio C-terminal no estaba involucrado en la unión al LDLR, [ 25 ] [ 26 ] un estudio reciente de Du et al. demostró que el dominio C-terminal sí se une al LDLR. [ 22 ] La secreción de PCSK9 depende en gran medida de la autoclivaje del péptido señal y del prodominio N-terminal, aunque este último conserva su asociación con el dominio catalítico. En particular, los residuos 61-70 del prodominio N-terminal son cruciales para su autoprocesamiento. [ 22 ]

Función

Síntesis

PCSK9 se sintetiza como un zimógeno soluble que sufre un procesamiento intramolecular autocatalítico en el retículo endoplasmático . [ 7 ] Se expresa principalmente en hígado, intestino, riñón, piel y sistema nervioso central . [ 27 ] Después de ser procesado en el RE, PCSK9 se colocaliza con la proteína sortilina en su camino a través del Golgi y el complejo trans-Golgi. Se propone que una interacción PCSK9-sortilina es necesaria para la secreción celular de PCSK9. [ 28 ] En humanos sanos, los niveles plasmáticos de PCSK9 se correlacionan directamente con los niveles plasmáticos de sortilina, siguiendo un ritmo diurno similar a la síntesis de colesterol. [ 29 ] [ 30 ] La concentración plasmática de PCSK9 es mayor en mujeres que en hombres, y las concentraciones de PCSK9 disminuyen con la edad en hombres pero aumentan en mujeres, lo que sugiere que el nivel de estrógeno probablemente juega un papel. [ 31 ] [ 32 ] La expresión del gen PCSK9 puede ser regulada por las proteínas de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP-1/2) , que también controlan la expresión de LDLR. [ 29 ]

homeostasis del colesterol

Como regulador postraduccional negativo del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR), PCSK9 desempeña un papel fundamental en la homeostasis del colesterol . Tras la unión del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) al receptor LDL, el complejo LDLR-LDL resultante se internaliza. Al exponerse al ambiente ácido dentro del endosoma resultante , el LDLR adopta una conformación de horquilla. [ 33 ] Este cambio conformacional induce la disociación del complejo LDL-LDLR, permitiendo que el LDLR se recicle de vuelta a la membrana plasmática. La unión de PCSK9 al LDLR de la superficie celular (a través del dominio EGF-A del LDLR) también induce la internalización del LDLR. Sin embargo, a diferencia de la unión al LDL, PCSK9 impide que el LDLR experimente un cambio conformacional. Esta inhibición redirige el LDLR a un lisosoma donde se degrada. [ 33 ] Por lo tanto, PCSK9 reduce la expresión de LDLR en la superficie celular y, por consiguiente, disminuye el metabolismo de las partículas de LDL, lo que a su vez puede conducir a hipercolesterolemia . [ 34 ] PCSK9 también desempeña un papel importante en la producción de lipoproteínas apoB ricas en triglicéridos en el intestino delgado y en la lipemia posprandial. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Piel e inflamación

La lipoproteína ApoB , PCSK9 y los genes implicados en la síntesis de colesterol se expresan en gran medida en la epidermis. [ 38 ] [ 39 ] La expresión cutánea de PCSK9 es probablemente importante para la correcta formación de la barrera cutánea, ya que las ceramidas, los ácidos grasos libres y el colesterol son los tres componentes principales de la barrera lipídica epidérmica. [ 40 ] En consonancia con su función en la homeostasis del colesterol, existe un gradiente de expresión de PCSK9 en la epidermis. PCSK9 se expresa selectivamente en los queratinocitos de la capa basal y espinosa, con poca o ninguna expresión en los queratinocitos de la capa granular. [ 38 ] A diferencia de los queratinocitos de la capa basal, los queratinocitos de la capa granular liberan grandes cantidades de colesterol y otros lípidos para formar un "mortero" rico en lípidos en el espacio intracelular entre los queratinocitos. [ 40 ] Además de su probable papel en la formación de la barrera lipídica epidérmica, PCSK9 también se ha relacionado con la inflamación de la piel. Por ejemplo, se han relacionado variantes genéticas de PCSK9 con la psoriasis [ 38 ] , y la expresión reducida de PCSK9 en queratinocitos produce un aumento en la expresión de IL-36G y otros mediadores inflamatorios derivados de queratinocitos [ 38 ] .

Diferenciación

PCSK9 también puede tener un papel en la diferenciación de las neuronas corticales. [ 5 ]

Importancia clínica

Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. Las partículas de LDL se eliminan de la sangre cuando se unen al LDLR en la superficie de las células, incluidas las células hepáticas , y son internalizadas. Cuando PCSK9 se une a un LDLR, el receptor se destruye junto con la partícula de LDL. PCSK9 degrada el LDLR al impedir el cambio conformacional en horquilla del LDLR. [ 41 ] Si PCSK9 no se une, el receptor regresa a la superficie celular y puede continuar eliminando partículas de LDL del torrente sanguíneo. [ 42 ]

Otras variantes se asocian con una hipercolesterolemia familiar autosómica dominante rara (HCHOLA3). [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Las mutaciones aumentan su actividad proteasa, reduciendo los niveles de LDLR e impidiendo la captación de colesterol en las células. [ 44 ]

En humanos, la PCSK9 se descubrió inicialmente como una proteína expresada en el cerebro. [ 46 ] [ 47 ] Sin embargo, también se ha descrito en el riñón, el páncreas, el hígado y el intestino delgado. [ 47 ] Evidencia reciente indica que la PCSK9 se expresa en gran medida en las paredes arteriales, como el endotelio , las células del músculo liso y los macrófagos , con un efecto local que puede regular la homeostasis vascular y la aterosclerosis. [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] En consecuencia, ahora está muy claro que la PCSK9 tiene efectos proateroscleróticos y regula la síntesis de lipoproteínas . [ 51 ]

Como PCSK9 se une a LDLR, lo que impide la eliminación de partículas de LDL del plasma sanguíneo , varios estudios han determinado el uso potencial de los inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). [ 52 ] [ 47 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 57 ] [ 58 ] Además, las mutaciones con pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra la enfermedad cardiovascular. [ 51 ] [ 59 ] [ 60 ]

Además de sus efectos sintéticos y proateroscleróticos sobre las lipoproteínas, la PCSK9 está implicada en el metabolismo de la glucosa y la obesidad , [ 61 ] la regulación de la reabsorción de sodio en el riñón, que es relevante en la hipertensión. [ 62 ] [ 63 ] Además, la PCSK9 puede estar implicada en infecciones bacterianas o virales y en la sepsis . [ 64 ] [ 65 ] [ 66 ] En el cerebro, el papel de la PCSK9 sigue siendo controvertido y puede ser proapoptótico o protector en el desarrollo del sistema nervioso. [ 5 ] Se han detectado niveles de PCSK9 en el líquido cefalorraquídeo a un nivel 50-60 veces menor que en el suero. [ 67 ]

Biomarcador

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen PCSK9, identificó individuos con mayor riesgo de eventos coronarios incidentes y recurrentes, así como un mayor beneficio clínico de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [ 8 ]

Terapia con anticuerpos monoclonales

En condiciones normales, PCSK9 se une al complejo LDL-LDLR y dirige ambos al lisosoma para su degradación. [ 68 ]
Los inhibidores de PCSK9 que impiden la asociación entre PCSK9 y LDLR implican que, cuando LDLR se internaliza, libera el LDL antes de llegar al lisosoma y, en su lugar, se recicla a la superficie celular para estar disponible para unirse de nuevo. [ 68 ]

Varios estudios han determinado el uso potencial de los inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia ). [ 52 ] [ 47 ] Además, las mutaciones con pérdida de función en el gen PCSK9 dan como resultado niveles más bajos de LDL y protección contra la enfermedad cardiovascular. [ 51 ]

Dos anticuerpos monoclonales que se unen e inhiben PCSK9 cerca del dominio catalítico han sido aprobados para reducir el colesterol LDL: alirocumab (Praluent, Sanofi/Regeneron), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) el 24 de julio de 2015, y evolocumab (Repatha, Amgen), aprobado el 27 de agosto de 2015; ambos también fueron autorizados en la Unión Europea en 2015. [ 69 ] [ 70 ] Inclisiran (Leqvio, Novartis), un ARN de interferencia pequeño (siRNA) que reduce la producción de PCSK9 en el hígado y se administra mediante inyección dos veces al año, fue aprobado posteriormente por la Agencia Europea de Medicamentos en diciembre de 2020 y por la FDA en diciembre de 2021. [ 71 ] Se ha demostrado que los inhibidores de PCSK9 reducen significativamente los niveles de LDL-C y aumentan significativamente los niveles de HDL-C. [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] Se encontró que reducían la incidencia de infarto de miocardio y accidente cerebrovascular en individuos con alto riesgo cardiovascular (más del 15% utilizando la calculadora de enfermedad cardiovascular PREDICT), como aquellos con al menos cinco factores de riesgo, enfermedad cardiovascular establecida o trastornos lipídicos hereditarios sin factor de riesgo cardiovascular, pero no en aquellos con riesgo bajo a moderado. [ 74 ] Un metaanálisis de 2023 ha indicado que alirocumab puede reducir la mortalidad por todas las causas, mientras que evolocumab no tiene un efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas. [ 73 ] La eficacia de bococizumab sigue sin estar clara, ya que Pfizer interrumpió su desarrollo en 2016. [ 75 ] Las guías más recientes para el manejo del colesterol de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología ahora brindan orientación sobre cuándo se deben considerar los inhibidores de PCSK9, centrándose particularmente en los casos en los que la estatina y la ezetimiba máximamente toleradas no logran la reducción objetivo de LDL. [ 76 ]

Un posible efecto secundario del anticuerpo monoclonal podría ser la irritación en el lugar de la inyección. Antes de las infusiones, los participantes recibieron corticosteroides orales, bloqueadores de los receptores de histamina y paracetamol para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, que por sí solas pueden causar diversos efectos secundarios. [ 77 ]

Advertencia

Una advertencia de la FDA en marzo de 2014 sobre los posibles efectos adversos cognitivos de la inhibición de PCSK9 causó preocupación, ya que la FDA solicitó a las empresas que incluyeran pruebas neurocognitivas en sus ensayos clínicos de fase III . [ 78 ]

Como objetivo farmacológico

Los fármacos pueden inhibir PCSK9, lo que conduce a concentraciones más bajas de partículas de LDL circulantes. Dado que muchos expertos creen que las concentraciones de partículas de LDL son un factor determinante de enfermedades cardiovasculares como los ataques cardíacos , es plausible que estos fármacos también puedan reducir el riesgo de tales enfermedades. Actualmente se están realizando estudios clínicos, incluidos ensayos clínicos de fase III , para describir el efecto de la inhibición de PCSK9 en las enfermedades cardiovasculares y el perfil de seguridad y eficacia de los fármacos. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] Entre esos inhibidores en desarrollo en diciembre de 2013 estaban los anticuerpos alirocumab , evolocumab , 1D05-IgG2 ( Merck ), RG-7652 y LY3015014, así como el fármaco terapéutico de ARNi inclisirán . [ 84 ] Los inhibidores de PCSK9 son terapias prometedoras para el tratamiento de personas que presentan intolerancia a las estatinas, o como una forma de evitar la administración frecuente de estatinas para una mayor reducción de la concentración de LDL. [ 85 ] [ 86 ]

Una revisión publicada en 2015 concluyó que estos agentes, cuando se usan en pacientes con altas concentraciones de partículas de LDL (y por lo tanto con un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular), parecen ser seguros y eficaces para reducir la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y los ataques cardíacos. [ 72 ] Sin embargo, una revisión de 2020 concluyó que, si bien el tratamiento con inhibidores de PCSK9 proporciona beneficios adicionales más allá de la terapia con estatinas a la dosis máxima tolerada en individuos de alto riesgo, [ 87 ] el uso de inhibidores de PCSK9 probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mortalidad. [ 88 ]

Regeneron Pharmaceuticals (en colaboración con Sanofi ) fue la primera en comercializar un inhibidor de PCSK9, aunque su competidor Amgen llegó al mercado poco después. Los precios eran muy altos, lo que dificultó su adopción. [ 14 ] Los fármacos están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en particular la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, una afección genética que provoca niveles elevados de colesterol e infartos a una edad temprana. [ 89 ] Posteriormente, la FDA aprobó estos fármacos para la reducción de eventos cardiovasculares, incluyendo una reducción de la mortalidad por todas las causas. [ 90 ]

En metaanálisis recientes, el inicio temprano de inhibidores de PCSK9 dentro de las 48 a 72 horas posteriores a un síndrome coronario agudo (SCA), además de la terapia con estatinas en dosis altas, se asoció con una rápida reducción del nivel de LDL-C y, potencialmente, de otros perfiles lipídicos como los triglicéridos y el colesterol total a las 4 a 12 semanas después del evento cardíaco. Esto se traduce en una reducción significativa de los reingresos hospitalarios relacionados con el SCA y de la necesidad de revascularización coronaria en el seguimiento a corto plazo de 1 a 18 meses. [ 91 ] [ 92 ] [ 93 ]

Imitadores de péptidos

Los péptidos que imitan el dominio EGFA del LDLR se exploraron como posibles inhibidores de PCSK9 en estudios preclínicos, pero no han avanzado al uso clínico hasta mayo de 2025, y los tratamientos actuales se centran en anticuerpos monoclonales, inclisirán y terapias convencionales como estatinas y ezetimiba. [ 94 ] [ 95 ] El 2 de septiembre de 2025, se informaron los resultados de un ensayo clínico de fase III para el péptido macrocíclico enlicitide decanoato de Merck disponible por vía oral , [ 96 ] que "promete ser un fármaco reductor del colesterol de gran éxito". [ 97 ]

Silenciamiento genético

El oligonucleótido antisentido PCSK9 aumenta la expresión del LDLR y disminuye los niveles circulantes de colesterol total en ratones. [ 98 ] Un ácido nucleico bloqueado redujo los niveles de ARNm de PCSK9 en ratones. [ 99 ] [ 100 ] Los ensayos clínicos iniciales mostraron resultados positivos de ALN-PCS, que actúa mediante interferencia de ARN . [ 83 ] [ 101 ] [ 102 ]

En 2021, los científicos demostraron que la edición genética CRISPR puede disminuir los niveles de colesterol LDL en sangre in vivo en monos Macaca fascicularis durante meses en un 60% mediante la supresión de PCSK9 en el hígado. [ 103 ] [ 104 ]

En 2023, un ensayo clínico demostró que la terapia génica VERVE-101 , que funciona mediante la edición genética CRISPR, podría reducir el colesterol LDL hasta en un 55 % en voluntarios humanos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica . [ 105 ] [ 106 ]

Vacunación

Se ha desarrollado una vacuna dirigida a PCSK9 para tratar las altas concentraciones de partículas de LDL. La vacuna utiliza una VLP ( partícula similar a un virus ) como portador inmunogénico de un péptido antigénico de PCSK9. Las VLP consisten en la envoltura externa de una partícula viral, pero carecen de genoma viral y no pueden replicarse; pueden inducir respuestas inmunitarias sin causar infección. Ratones y macacos vacunados con VLP de bacteriófagos que presentaban péptidos derivados de PCSK9 desarrollaron anticuerpos IgG de alto título que se unieron a la PCSK9 circulante. La vacunación se asoció con reducciones significativas en el colesterol total, el colesterol libre, los fosfolípidos y los triglicéridos. [ 107 ]

Inhibidores de origen natural

El alcaloide vegetal berberina inhibe la transcripción del gen PCSK9 en hepatocitos humanos inmortalizados in vitro, [ 108 ] y reduce el PCSK9 sérico en ratones y hámsteres in vivo . [ 109 ] Se ha especulado [ 109 ] que esta acción contribuye a la capacidad de la berberina para reducir el colesterol sérico. [ 110 ] La anexina A2 , una proteína endógena, es un inhibidor natural de la actividad de PCSK9. [ 111 ]

Historia

En febrero de 2003, Nabil Seidah y Jae Byun, un científico del Instituto de Investigación Clínica de Montreal en Canadá, descubrieron una nueva proproteína convertasa humana , cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma 1. [ 112 ] Mientras tanto, un laboratorio dirigido por Catherine Boileau en el Hospital Necker-Enfants Malades de París había estado siguiendo a familias con hipercolesterolemia familiar , una condición genética que, en el 90% de los casos causa enfermedad de las arterias coronarias (estudio FRAMINGHAM) y en el 60% de los casos puede llevar a una muerte prematura; [ 89 ] habían identificado una mutación en el cromosoma 1 portada por algunas de estas familias, pero no habían podido identificar el gen relevante. Los laboratorios se unieron y a finales de año publicaron su trabajo, vinculando mutaciones en el gen, ahora identificado como PCSK9, con la condición. [ 44 ] [ 112 ] En su artículo, especularon que las mutaciones podrían hacer que el gen fuera hiperactivo. En ese mismo año, investigadores de la Universidad Rockefeller y la Universidad de Texas Southwestern descubrieron la misma proteína en ratones y desentrañaron la nueva vía que regula el colesterol LDL en la que participa PCSK9. Pronto quedó claro que las mutaciones identificadas en Francia provocaban una actividad excesiva de PCSK9 y, por lo tanto, una eliminación excesiva del receptor de LDL, lo que resultaba en niveles excesivos de colesterol LDL en las personas portadoras de dichas mutaciones. [ 112 ] Mientras tanto, Helen H. Hobbs y Jonathan Cohen, de la UT-Southwestern, habían estado estudiando a personas con niveles muy altos y muy bajos de colesterol y recolectando muestras de ADN. [ 113 ] Con el nuevo conocimiento sobre la función de PCSK9 y su ubicación en el genoma, secuenciaron la región relevante del cromosoma 1 en personas con niveles muy bajos de colesterol y encontraron mutaciones sin sentido en el gen, validando así a PCSK9 como un objetivo biológico para el descubrimiento de fármacos . [ 112 ] [ 114 ]

En julio de 2015, la FDA aprobó los primeros fármacos inhibidores de PCSK9 para uso médico. [ 115 ]

Referencias

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