Inclinación

Inclisiran , vendido bajo la marca Leqvio , es un medicamento utilizado para el tratamiento del colesterol alto de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y para el tratamiento de personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), equivalentes de riesgo de ASCVD e hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH). ^{[5] [7] [6] [9]} Es un ARN interferente pequeño (siRNA) que actúa como inhibidor de una proproteína convertasa , específicamente, inhibiendo la traducción de la proteína PCSK9 . ^[10]

El inclisirán fue aprobado para su uso en la Unión Europea en diciembre de 2020. ^[7] En agosto de 2021, recibió la aprobación del NICE para su uso por parte del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido. ^[11] En diciembre de 2021, fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos. ^{[6] [9] [12]} La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos lo considera un medicamento de primera clase . ^[13] En agosto de 2023, la Administración Nacional de Productos Médicos aprobó el uso de inclisirán en China. ^[14]

En la Unión Europea, inclisiran está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta, como complemento a la dieta en combinación con una estatina o una estatina con otras terapias para reducir los lípidos en personas que no pueden alcanzar los objetivos de colesterol LDL con la dosis máxima tolerada de una estatina, o solo o en combinación con otras terapias para reducir los lípidos en personas intolerantes a las estatinas o para quienes una estatina está contraindicada. ^[7]

En los Estados Unidos, está indicado como complemento de la dieta y la terapia con estatinas máximamente toleradas para el tratamiento de adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) o enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínica (ASCVD), que requieren una reducción adicional del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). ^{[5] [6]} La FDA aprobó una expansión de sus indicaciones para pacientes con hipercolesterolemia primaria en julio de 2023. ^[15]

En China, el inclisiran está indicado en adultos con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o dislipidemia mixta. ^[14]

Inclisiran es un ARN interferente pequeño que actúa como inhibidor de una proproteína convertasa , específicamente, inhibiendo la traducción de la proteína denominada proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 ( PCSK9 ). ^{[10] [16] [17] [5]} Las moléculas de ARN interferente pequeño (siRNA) están diseñadas para intervenir en la vía de interferencia de ARN (RNAi), un mecanismo que opera naturalmente, en el que se unen a un complejo dentro de la célula denominado complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC); después de la unión, la estructura RISC en el complejo siRNA-RISC se altera, lo que le permite escindir moléculas de ARN mensajero específicas (ARNm). ^[10] El complejo siRNA-RISC es catalítico y, por lo tanto, puede escindir múltiples copias del ARNm al que se dirige; los ARNm escindidos no se traducen en proteínas y, por lo tanto, la concentración de la proteína a la que se dirige el diseño de siRNA disminuye. ^[10]

La proproteína convertasa, PCSK9, es una serina proteasa producida y secretada por el hígado cuya unión y acción sobre los receptores de LDL da como resultado una mayor degradación lisosomal de estos en los hepatocitos, una consecuencia de lo cual es un aumento en el nivel de colesterol LDL circulante (y su inhibición, la disminución de este nivel). ^[10] Los estudios de la genética de PCSK9 respaldaron la conclusión de que las disminuciones en el colesterol LDL circulante logradas de esta manera darían como resultado "un riesgo cardiovascular disminuido... sin consecuencias negativas aparentes para la salud", y la administración a largo plazo de anticuerpos con vidas medias in vivo cortas, 1-2 veces al mes, redujo los niveles circulantes de PCSK9 y colesterol LDL, con el resultado de una "menor incidencia de eventos cardiovasculares que el placebo". ^[10] En conjunto, estos resultados contribuyeron a la validación de los ARNi dirigidos a PCSK9 para el desarrollo como una nueva terapia para su uso en la terapia de reducción del colesterol LDL; En concreto, se buscaron y descubrieron pequeñas moléculas de ARN interferente (siRNA) de secuencia y estructura apropiadas ^{[ aclaración necesaria ]} como un medio para disminuir los niveles de PCSK9, y posteriormente se desarrolló un candidato clínico. ^[10]

En 2019, The Medicines Company anunció resultados positivos del estudio fundamental de fase III (se cumplieron todos los criterios de valoración primarios y secundarios con una eficacia consistente con los estudios de fase I y II). La empresa esperaba presentar solicitudes regulatorias en los EE. UU. en el cuarto trimestre de 2019 y en Europa en el primer trimestre de 2020. ^[18] Inclisiran está siendo desarrollado por The Medicines Company, una subsidiaria de Novartis , que obtuvo la licencia de los derechos de inclisiran de Alnylam Pharmaceuticals . ^{[19] [20]}

La eficacia de inclisiran se estudió en tres ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (ensayo 1/NCT03397121, ensayo 2/NCT03399370 y ensayo 3/NCT03400800) que reclutaron a 3.457 adultos con HFHe o ECVA clínica. ^{[6] [9]} Los participantes reclutados estaban tomando terapia con estatinas máximamente tolerada pero requirieron una reducción adicional de LDL-C en función de su riesgo de eventos cardiovasculares. ^[6] En los tres estudios, la principal medida de resultado de eficacia fue el cambio porcentual en LDL-C desde el comienzo del ensayo hasta el día 510 (mes 17). ^[6] En cada ensayo, los participantes recibieron inyecciones subcutáneas de 284 mg de inclisiran o un placebo en cuatro días separados: día 1, día 90 (mes 3), día 270 (mes 9) y día 450 (mes 15). ^[6]

En el estudio 1 participaron 1561 adultos con ASCVD. ^[6] En el día 510, el grupo de inclisiran tuvo una disminución promedio de C-LDL del 51%, mientras que el grupo placebo tuvo un aumento promedio de C-LDL del 1%. ^[6] En el estudio 2 participaron 1414 adultos con ASCVD. ^[6] En el día 510, el grupo de inclisiran tuvo una disminución promedio de C-LDL del 46%, mientras que el grupo placebo tuvo un aumento promedio de C-LDL del 4%. ^[6] En el estudio 3 participaron 482 adultos con HFHe. ^[6] En el día 510, el grupo de inclisiran tuvo una disminución promedio de C-LDL del 40%, mientras que el grupo placebo tuvo un aumento promedio de C-LDL del 8%. ^[6] Los ensayos se llevaron a cabo en 13 países: Canadá, República Checa, Dinamarca, Alemania, Hungría, Países Bajos, Polonia, Sudáfrica, España, Suecia, Ucrania, Reino Unido y Estados Unidos. ^[9]

No se ha determinado el efecto del inclisiran sobre la morbilidad cardiovascular (sufrimiento de una enfermedad) y la mortalidad (muerte). ^{[6] [21]}

El coste de adquisición al por mayor de inclisiran es de 3.250 dólares estadounidenses por inyección. ^[22]

• Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, Kallend D, Dufour R, Karakas M, et al. (abril de 2017). "Inclisiran en pacientes con alto riesgo cardiovascular y colesterol LDL elevado" (PDF) . N. Engl. J. Med . 376 (15): 1430– 1440. doi :10.1056/NEJMoa1615758. hdl : 10044/1/45416 . PMID  28306389. S2CID  205101529.
• Ray KK, Wright RS, Kallend D, Koenig W, Leiter LA, Raal FJ, et al. (marzo de 2020). "Dos ensayos de fase 3 de inclisiran en pacientes con colesterol LDL elevado". N. Engl. J. Med . 382 (16): 1507– 1519. doi : 10.1056/NEJMoa1912387 . hdl : 10044/1/77951 . PMID  32187462.

• Número de ensayo clínico NCT03399370 para "Inclisiran para participantes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica y colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (ORION-10)" en ClinicalTrials.gov
• Número de ensayo clínico NCT03400800 para "Inclisiran para sujetos con ACSVD o equivalentes de riesgo de ACSVD y colesterol elevado de lipoproteínas de baja densidad (ORION-11)" en ClinicalTrials.gov
• Número de ensayo clínico NCT03397121 para "Ensayo para evaluar el efecto del tratamiento con inclisiran en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en sujetos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HeFH) (ORION-9)" en ClinicalTrials.gov