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Articulo de referencia

SMAD3

La proteína homóloga 3 de Mothers against decapentaplegic, también conocida como miembro 3 de la familia SMAD o SMAD3, es una proteína que en humanos está codificada por el gen ...

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La proteína homóloga 3 de Mothers against decapentaplegic, también conocida como miembro 3 de la familia SMAD o SMAD3, es una proteína que en humanos está codificada por el gen SMAD3 . [ 5 ] [ 6 ]

SMAD3 pertenece a la familia de proteínas SMAD . Actúa como mediador de las señales iniciadas por la superfamilia de citocinas del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), que regulan la proliferación, diferenciación y muerte celular. [ 7 ] [ 8 ] Debido a su papel esencial en la vía de señalización del TGF beta , SMAD3 se ha relacionado con el crecimiento tumoral en el desarrollo del cáncer.

Gene

El gen humano SMAD3 se localiza en el cromosoma 15, en la banda citogenética 15q22.33. El gen está compuesto por 9 exones y abarca 129.339 pares de bases . [ 9 ] Es uno de los varios homólogos humanos de un gen que se descubrió originalmente en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster .

La expresión de SMAD3 se ha relacionado con la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK ), en particular con la actividad de la proteína quinasa activada por mitógenos quinasa-1 (MEK1). [ 10 ] Los estudios han demostrado que la inhibición de la actividad de MEK1 también inhibe la expresión de SMAD3 en células epiteliales y células de músculo liso, dos tipos celulares altamente sensibles a TGF-β1. [ 10 ]

Proteína

SMAD3 es un polipéptido con un peso molecular de 48.080 Da . Pertenece a la familia de proteínas SMAD . SMAD3 es reclutado por SARA (SMAD Anchor for Receptor Activation) a la membrana, donde se localiza el receptor de TGF-β. Los receptores de TGF-β (incluidos nodal, activina, miostatina y otros miembros de la familia) son serina/treonina quinasas de membrana que fosforilan y activan preferentemente SMAD2 y SMAD3. 

Una vez que SMAD3 se fosforila en el extremo C, se disocia de SARA y forma un complejo heterodimérico con SMAD4 , que es necesario para la regulación transcripcional de muchos genes diana. [ 11 ] El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN a través de interacciones del dominio MH1. Estos complejos son reclutados a sitios en todo el genoma por factores de transcripción definitorios de linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción de TGF-β. Los sitios de unión al ADN en promotores y potenciadores se conocen como elementos de unión a SMAD (SBE). Estos sitios contienen las secuencias consenso CAG(AC)|(CC) y GGC(GC)|(CG), esta última también conocida como sitios 5GC. [ 12 ] Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG(AC)|(CC). El complejo SMAD3/SMAD4 también se une a los elementos promotores de genes sensibles a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [ 13 ]

Los correguladores transcripcionales, como WWTR1 (TAZ) , interactúan con SMAD3 para promover su función.

Estructura

dominio MH1

Las estructuras de rayos X del dominio SMAD3 MH1 unido al ADN GTCT revelan características características del plegamiento. La estructura MH1 consta de cuatro hélices y tres conjuntos de horquillas β antiparalelas, una de las cuales se utiliza para interactuar con el ADN. También reveló la presencia de un Zn 2+ unido , coordinado por los residuos His126, Cys64, Cys109 y Cys121. [ 11 ] [ 12 ] La principal región de unión al ADN del dominio MH1 comprende el bucle que sigue a la hebra β1 y la horquilla β2-β3. En el complejo con un miembro de los ADN 5GC, el motivo GGCGC, la cara convexa de la horquilla de unión al ADN se introduce en el surco mayor cóncavo del ADN dúplex que contiene cinco pares de bases ( GG CGC / ' GCG CC' ). Además, los tres residuos estrictamente conservados en todas las R-SMADS y en SMAD4 (Arg74 y Gln76 ubicados en β2 y Lys81 en β3 en SMAD3) participan en una red de enlaces de hidrógeno específicos con el ADN bicatenario. También se han detectado varias moléculas de agua fuertemente unidas en la interfaz proteína-ADN que contribuyen a la estabilización de las interacciones. El complejo SMAD3 con el sitio GGCGC revela que la interfaz proteína-ADN es altamente complementaria y que una proteína MH1 cubre un sitio de unión al ADN de seis pares de bases.

dominio MH2

El dominio MH2 media la interacción de R-SMADS con los receptores TGF-β activados y con SMAD4 después de la fosforilación mediada por el receptor del motivo Ser-X-Ser presente en R-SMADS. El dominio MH2 también es una plataforma de unión para anclajes citoplasmáticos, cofactores de unión al ADN, modificadores de histonas, lectores de cromatina y factores de posicionamiento de nucleosomas. Se ha determinado la estructura del complejo de los dominios MH2 de SMAD3 y SMAD4. [ 14 ] El plegamiento MH2 está definido por dos conjuntos de hebras β antiparalelas (seis y cinco hebras respectivamente) dispuestas como un sándwich β flanqueado por un haz de triple hélice en un lado y por un conjunto de grandes bucles y una hélice en el otro.

Funciones e interacciones

Vía de señalización TGF-β/SMAD

SMAD3 funciona como un modulador transcripcional, uniéndose al TRE (elemento de respuesta a TPA) en la región promotora de muchos genes que son regulados por TGF-β. SMAD3 y SMAD4 también pueden formar un complejo con c-Fos y c-jun en el sitio AP-1 /SMAD para regular la transcripción inducible por TGF-β. [ 13 ] Los genes regulados por la señalización de TGFβ mediada por SMAD3 afectan la diferenciación, el crecimiento y la muerte. Se ha demostrado que la vía de señalización TGF-β/SMAD tiene un papel crítico en la expresión de genes que controlan la diferenciación de células madre embrionarias. [ 15 ] Algunos de los genes del desarrollo regulados por esta vía incluyen FGF1 , NGF y WNT11 , así como los genes asociados a células madre/progenitoras CD34 y CXCR4 . [ 16 ] La actividad de esta vía como regulador de estados celulares pluripotentes requiere el complejo de lectura de cromatina TRIM33 -SMAD2/3. [ 15 ]

represión inducida por TGF-β/SMAD3

Además de la actividad de TGF-β en la regulación positiva de genes, esta molécula de señalización también induce la represión de genes diana que contienen el elemento inhibidor de TGF-β (TIE). [ 17 ] [ 18 ] SMAD3 también juega un papel crítico en la represión de genes diana inducida por TGF-β, específicamente es necesario para la represión de c-myc . La represión transcripcional de c-myc depende de la unión directa de SMAD3 a un elemento de unión represor de SMAD (RSBE), dentro del TIE del promotor de c-myc. El TIE de c-myc es un elemento compuesto, formado por un RSBE superpuesto y un sitio consenso E2F, que es capaz de unirse al menos a SMAD3, SMAD4, E2F4 y p107. [ 18 ]

Importancia clínica

Enfermedades

Se ha implicado el aumento de la actividad de SMAD3 en la patogénesis de la esclerodermia . [ 19 ]

SMAD3 también es un regulador multifacético en la fisiología del tejido adiposo y la patogénesis de la obesidad y la diabetes tipo 2. Los ratones con deficiencia de SMAD3 tienen adiposidad disminuida , [ 20 ] con tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina mejoradas. A pesar de su actividad física reducida derivada de la atrofia muscular , [ 21 ] estos ratones con deficiencia de SMAD3 son resistentes a la obesidad inducida por dietas ricas en grasas. El ratón con deficiencia de SMAD3 es un modelo animal legítimo del síndrome de aneurismas-osteoartritis (AOS) humano, también llamado síndrome de Loeys-Dietz (tipo 3) . La deficiencia de SMAD3 promueve aneurismas aórticos inflamatorios en ratones con infusión de angiotensina II a través de la activación de iNOS . El agotamiento de macrófagos y la inhibición de la actividad de iNOS previenen los aneurismas aórticos relacionados con la mutación del gen SMAD3 [ 22 ].

Papel en el cáncer

El papel de SMAD3 en la regulación de genes importantes para el destino celular, como la diferenciación, el crecimiento y la muerte, implica que una alteración en su actividad o la represión de la misma puede conducir a la formación o el desarrollo de cáncer. Asimismo, varios estudios han demostrado el papel bifuncional de supresor tumoral/oncogén de la vía de señalización de TGF beta en la carcinogénesis. [ 23 ]

Una forma en que se reprime la función del activador transcripcional SMAD3 es mediante la actividad de EVI-1. [ 24 ] EVI-1 codifica una proteína con dedos de zinc que podría estar implicada en la transformación leucémica de las células hematopoyéticas. El dominio de dedos de zinc de EVI-1 interactúa con SMAD3, suprimiendo así la actividad transcripcional de SMAD3. Se cree que EVI-1 puede promover el crecimiento y bloquear la diferenciación en algunos tipos celulares al reprimir la señalización de TGF-β y antagonizar los efectos inhibidores del crecimiento de TGF-β. [ 24 ]

Próstata

La actividad de SMAD3 en el cáncer de próstata está relacionada con la regulación de la expresión de moléculas angiogénicas en la vascularización tumoral y el inhibidor del ciclo celular en el crecimiento tumoral. [ 25 ] [ 26 ] El crecimiento progresivo de tumores primarios y metástasis en el cáncer de próstata depende de un suministro sanguíneo adecuado proporcionado por la angiogénesis tumoral. Estudios que analizan los niveles de expresión de SMAD3 en líneas celulares de cáncer de próstata encontraron que las dos líneas celulares andrógeno-independientes y receptoras de andrógenos negativas (PC-3MM2 y DU145) tienen altos niveles de expresión de SMAD3. El análisis de la relación entre SMAD3 y la regulación de moléculas angiogénicas sugiere que SMAD3 puede ser uno de los componentes clave como represor del interruptor crítico de angiogénesis en el cáncer de próstata. [ 26 ] El gen 1 transformador de tumores de la hipófisis (PTTG1) también tiene un impacto en la señalización de TGFβ mediada por SMAD3. PTTG1 se ha asociado con varias células cancerosas, incluidas las células de cáncer de próstata. Los estudios demostraron que la sobreexpresión de PTTG1 induce una disminución en la expresión de SMAD3, promoviendo la proliferación de células de cáncer de próstata a través de la inhibición de SMAD3. [ 25 ]

Colorrectal

En ratones, la mutación de SMAD3 se ha relacionado con el adenocarcinoma colorrectal,[3] el aumento de la inflamación sistémica y la aceleración de la cicatrización de heridas.[4] Los estudios han demostrado que las mutaciones en el gen SMAD3 promueven el cáncer colorrectal en ratones. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] La actividad alterada de SMAD3 se relacionó con la inflamación crónica y las mutaciones somáticas que contribuyen a la colitis crónica y al desarrollo del cáncer colorrectal. [ 29 ] Los resultados generados en ratones ayudaron a identificar a SMAD3 como un posible factor en el cáncer colorrectal humano. El impacto de SMAD3 también se ha analizado en líneas celulares humanas de cáncer colorrectal, utilizando análisis de microarrays de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP). Los resultados mostraron reducciones en la actividad transcripcional de SMAD3 y la formación del complejo SMAD2-SMAD4, lo que subraya los roles críticos de estas tres proteínas dentro de la vía de señalización TGF-β y el impacto de esta vía en el desarrollo del cáncer colorrectal. [ 30 ]

Mama

La respuesta de regulación transcripcional de SMAD3 inducida por TGF-β se ha asociado con la metástasis ósea del cáncer de mama debido a sus efectos sobre la angiogénesis tumoral y la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Se han identificado diversas moléculas que actúan sobre la vía de señalización TGF-β/SMAD, afectando principalmente al complejo SMAD2/3, el cual se ha asociado con el desarrollo del cáncer de mama. [ 31 ]

FOXM1 (factor de transcripción Forkhead Box M1) es una molécula que se une a SMAD3 para mantener la activación del complejo SMAD3/SMAD4 en el núcleo. Las investigaciones sobre FOXM1 sugieren que impide que la ubiquitina ligasa E3, el factor intermediario transcripcional 1γ (TIF1γ), se una a SMAD3 y monoubiquitine SMAD4, lo que estabiliza el complejo SMAD3/SMAD4. FOXM1 es un componente clave en la actividad del complejo SMAD3/SMAD4, promoviendo la actividad transcripcional del modulador SMAD3, y también desempeña un papel importante en el recambio de la actividad de dicho complejo. Debido a la importancia de esta molécula, diversos estudios han encontrado que FOXM1 se sobreexpresa en tejidos de cáncer de mama humano altamente agresivos. Los resultados de estos estudios también encontraron que la interacción FOXM1/SMAD3 era necesaria para la invasión del cáncer de mama inducida por TGF-β, que fue el resultado de la regulación positiva dependiente de SMAD3/SMAD4 del factor de transcripción SLUG. [ 32 ]

MED15 es una molécula mediadora que promueve la actividad de la vía de señalización TGF-β/SMAD. La deficiencia de esta molécula atenúa la actividad de dicha vía sobre los genes necesarios para la inducción de la transición epitelio-mesenquimal. La acción de MED15 está relacionada con la fosforilación del complejo SMAD2/3. La inhibición de MED15 reduce la cantidad de SMAD3 fosforilado, disminuyendo así su actividad como modulador de la transcripción. Sin embargo, en el cáncer, MED15 también se expresa en altos niveles en tejidos de cáncer de mama, lo que se correlaciona con una señalización TGF-β hiperactiva, como lo indica la fosforilación de SMAD3. Los estudios sugieren que MED15 aumenta el potencial metastásico de una línea celular de cáncer de mama al incrementar la transición epitelio-mesenquimal inducida por TGF-β. [ 33 ]

Riñón

La activación de Smad3 juega un papel en la patogénesis de la fibrosis renal, [ 34 ] probablemente al inducir la activación de fibroblastos derivados de la médula ósea . [ 35 ]

Nomenclatura

Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína de Drosophila " madres contra decapentapléjico " (MAD) como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de ambas. Durante la investigación con Drosophila , se descubrió que una mutación en el gen MAD de la madre reprimía el gen decapentapléjico en el embrión. La frase "Madres contra" se inspiró en organizaciones formadas por madres para oponerse a problemas sociales, como Madres contra la Conducción bajo los Efectos del Alcohol (MADD), y se basa en la tradición de este tipo de nombres inusuales dentro de la comunidad de investigación genética. [ 36 ]

Se encuentra disponible un ensamblaje de referencia de SMAD3.

Referencias

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  • Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P84022 (homólogo 3 de Mothers against decapentaplegic) en el PDBe-KB .