Transportador mitocondrial

Los transportadores mitocondriales son proteínas de la familia 25 de transportadores de solutos que transfieren moléculas a través de las membranas de las mitocondrias . ^{[ 1 ]} Los transportadores mitocondriales también se clasifican en la Base de Datos de Clasificación de Transportadores . La Superfamilia de Transportadores Mitocondriales ( MC ) se ha ampliado para incluir tanto la familia original de Transportadores Mitocondriales ( MC ) ( TC# 2.A.29 ) como la familia de Fusión de Membrana Interna/Externa Mitocondrial (MMF) ( TC# 1.N.6 ). ^{[ 2 ]}

Los miembros de la familia MC (SLC25) ( TC# 2.A.29 ) se encuentran exclusivamente en orgánulos eucariotas, aunque su codificación es nuclear. La mayoría se localizan en las mitocondrias, pero algunos se encuentran en los peroxisomas de los animales, en los hidrogenosomas de los hongos anaeróbicos y en los amiloplastos de las plantas.

SLC25 es la familia de transportadores de solutos más grande en humanos. Se han identificado 53 miembros en el genoma humano, 58 en A. thaliana y 35 en S. cerevisiae . Se desconocen las funciones de aproximadamente el 30 % de las proteínas SLC25 humanas, pero la mayoría de los homólogos de levadura han sido identificados funcionalmente. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Consulte TCDB para ver las asignaciones funcionales.

Muchas proteínas MC catalizan preferentemente el intercambio de un soluto por otro ( antiporte ). Diversas proteínas transportadoras de sustrato , que participan en la transferencia de energía, se han encontrado en las membranas internas de las mitocondrias y otros orgánulos eucariotas como el peroxisoma , y ​​facilitan el transporte de iones inorgánicos, nucleótidos, aminoácidos, cetoácidos y cofactores a través de la membrana. ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ]} Dichas proteínas incluyen:

• Proteína transportadora de ADP / ATP ( translocasa de ADP-ATP ; es decir, TC# 2.A.29.1.2 )
• Proteína transportadora de 2-oxoglutarato/ malato ( SLC25A11 ; TC# 2.A.29.2.11 ) ^{[ 9 ]}
• proteína transportadora de fosfato ( SLC25A3 ; TC# 2.A.29.4.2 )
• Proteína transportadora de tricarboxilato mitocondrial ( SLC25A1 , o proteína transportadora de citrato ; TC# 2.A.29.7.2 ) ^{[ 9 ]}
• Proteína portadora de la enfermedad de Graves ( SLC25A16 ; TC# 2.A.29.12.1 )
• Proteínas mitocondriales de levadura MRS3 ( TC# 2.A.29.5.1 ) y MRS4 ( TC# 2.A.29.5.2 )
• Proteína transportadora mitocondrial de FAD de levadura ( TC# 2.A.29.10.1 )
• Además de muchos otros. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

Los aspectos funcionales de estas proteínas, incluido el transporte de metabolitos, han sido revisados ​​por el Dr. Ferdinando Palmieri y el Dr. Ciro Leonardo Pierri (2010). ^{[ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]} Las enfermedades causadas por defectos de los transportadores mitocondriales son revisadas por Palmieri et al. (2008) y por Gutiérrez-Aguilar y Baines 2013. ^{[ 15 ] [ 16 ]} Las mutaciones de los genes de los transportadores mitocondriales involucrados en funciones mitocondriales distintas de la fosforilación oxidativa son responsables de la deficiencia del transportador de carnitina/acilcarnitina, el síndrome HHH , la deficiencia de la isoforma 2 del aspartato/glutamato, la microcefalia Amish y la epilepsia mioclónica neonatal. Estos trastornos se caracterizan por disfunciones metabólicas específicas, dependiendo del papel fisiológico del transportador afectado en el metabolismo intermediario. Los defectos de los transportadores mitocondriales que suministran a las mitocondrias los sustratos de la fosforilación oxidativa, fosfato inorgánico y ADP, son responsables de enfermedades caracterizadas por una producción de energía defectuosa. ^{[ 15 ]} Se han identificado y analizado los residuos implicados en la unión del sustrato en la parte media del transportador y en la regulación. ^{[ 8 ]}

Las permeasas de la familia MC (la familia SLC25 humana) poseen seis hélices α transmembrana . Las proteínas tienen un tamaño bastante uniforme de aproximadamente 300 residuos. Surgieron por triplicación intragénica en tándem, en la que un elemento genético que codificaba dos dominios de unión dio lugar a uno que codificaba seis dominios de unión. ^{[ 17 ]} Este evento pudo haber ocurrido hace menos de 2 mil millones de años, cuando las mitocondrias desarrollaron por primera vez sus funciones endosimbióticas especializadas dentro de las células eucariotas. ^{[ 18 ]} Los miembros de la familia MC son monómeros funcionales y estructurales, aunque informes anteriores indicaron que son dímeros. ^{[ 3 ] [ 4 ]}

La mayoría de las proteínas MC contienen una estructura primaria que presenta tres repeticiones, cada una de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos de longitud, y tanto el extremo N como el extremo C se orientan hacia el espacio intermembrana . Todos los transportadores contienen una secuencia común, denominada motivo MCF, en cada región repetida, con alguna variación en una o dos secuencias características. ^{[ 1 ]}

Entre los miembros de la familia de transportadores mitocondriales que se han identificado, el transportador de ADP/ATP (AAC; TC# 2.A.29.1.1 ) es responsable de importar ADP a las mitocondrias y exportar ATP fuera de las mitocondrias hacia el citosol después de su síntesis. ^{[ 19 ]} El AAC es una proteína de membrana integral que se sintetiza sin una presecuencia escindible, pero que en su lugar contiene información de direccionamiento interna. ^{[ 20 ]} Consiste en una estructura en forma de cesta con seis hélices transmembrana que están inclinadas con respecto a la membrana, 3 de ellas "dobladas" debido a la presencia de residuos de prolina . ^{[ 1 ]}

Es probable que los residuos importantes para el mecanismo de transporte sean simétricos, mientras que los residuos implicados en la unión al sustrato serán asimétricos, reflejando la asimetría de los sustratos. Al evaluar la simetría de los residuos en las repeticiones de la secuencia, Robinson et al. (2008) identificaron los sitios de unión al sustrato y las redes de puentes salinos importantes para el transporte. Los análisis de simetría permiten evaluar la función de los residuos y proporcionan pistas sobre la identidad química de los sustratos de transportadores no caracterizados. ^{[ 21 ]}

Existen estructuras del transportador mitocondrial de ADP/ATP en dos estados diferentes. Uno es el estado citoplasmático, inhibido por carboxiatractilósido , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible al espacio intermembrana, que es confluente con el citosol, es decir, el transportador mitocondrial bovino de ADP/ATP PDB : 1OKC ​/PDB : 2C3E ​,^{[ 22 ] [ 23 ]} el transportador de levadura de ADP/ATP Aac2p PDB : 4C9G ​/PDB : 4C9H ​,^{[ 24 ]} el transportador de levadura de ADP/ATP Aac3p PDB : 4C9J ​/PDB : 4C9Q ​,^{[ 24 ]} Otro es el estado de matriz, inhibido por ácido bongkrékico , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible a la matriz mitocondrial, es decir, el transportador mitocondrial fúngico de ADP/ATP PDB : 6GCI ​.^{[ 25 ]} Además, existen estructuras de los dominios reguladores de calcio del transportador mitocondrial de ATP-Mg/Pi en el estado unido al calcio PDB : 4ZCU ​/PDB : 4N5X ^{​[26 ] [ 27 ]} y transportadores mitocondriales de aspartato/glutamato en diferentes estados reguladores PDB : 4P5X ​/PDB : 4P60 ​/PDB : 4P5W ​.^{[ 28 ]}

Los transportadores mitocondriales transportan aminoácidos , cetoácidos , nucleótidos , iones inorgánicos y cofactores a través de la membrana interna mitocondrial . Estos transportadores constan de seis hélices alfa transmembrana con pseudo-simetría triple. ^{[ 29 ]}

Los sustratos transportados de los miembros de la familia MC pueden unirse al fondo de la cavidad, y la translocación da como resultado una transición transitoria de una conformación de "foso" a una de "canal". ^{[ 30 ]} Un inhibidor de AAC, el carboxiatractilósido, probablemente se une donde se une el ADP, en el foso de la superficie externa, bloqueando así el ciclo de transporte. Se cree que otro inhibidor, el ácido bongkrékico , estabiliza una segunda conformación, con el foso orientado hacia la matriz. En esta conformación, el inhibidor puede unirse al sitio de unión de ATP. Se han propuesto funciones y estructuras para los residuos en los TMS. ^{[ 31 ] [ 32 ]} La firma del transportador mitocondrial, Px[D/E]xx[K/R], de los transportadores probablemente está involucrada tanto en la biogénesis como en la actividad de transporte de estas proteínas. ^{[ 33 ]} Se ha identificado un homólogo en el genoma del mimivirus y se ha demostrado que es un transportador de dATP y dTTP. ^{[ 34 ]}

Algunos ejemplos de compuestos transportados son:

• citrato – SLC25A1
• ornitina – SLC25A2 , SLC25A15
• fosfato – SLC25A3 , SLC25A23 , SLC25A24 , SLC25A25
• nucleótido de adenina – SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 , SLC25A31
• dicarboxilato – SLC25A10
• oxoglutarato – SLC25A11
• glutamato – SLC25A22

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

• HDMCP , MCART1 , MCART2 , MCART6 , MTCH1 , MTCH2
• UCP1 , UCP2 , UCP3
• SLC25A1 , SLC25A3 , SLC25A4 , SLC25A5 , SLC25A6 , SLC25A10 , SLC25A11 , SLC25A12 , SLC25A13 , SLC25A14 , SLC25A16 , SLC25A17 , SLC25A18 , SLC25A19 , SLC25A21 , SLC25A22 , SLC25A23 , SLC25A24 , SLC25A25 , SLC25A26 , SLC25A27 , SLC25A28 , SLC25A29 , SLC25A30 , SLC25A31 , SLC25A32 , SLC25A33 , SLC25A34 , SLC25A35 , SLC25A36 , SLC25A37 , SLC25A38 , SLC25A39 , SLC25A40 , SLC25A41 , SLC25A42 , SLC25A43 , SLC25A44 , SLC25A45 , SLC25A46 , SLC25A48

La proteína Ugo1 de levadura es un ejemplo de la familia MMF, pero esta proteína no tiene un ortólogo humano.

• Obtener una buena tasa de intercambio: el transportador mitocondrial de ADP-ATP. Artículo en PDBe.
• Base de datos de clasificación de transportadores - Superfamilia de transportadores mitocondriales