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SEIS3

La proteína homeobox SIX3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SIX3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Función El gen homeobox 3 SIX (SIX3) es crucial en el desarrollo emb...

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La proteína homeobox SIX3 es una proteína que en humanos está codificada por el gen SIX3 . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]

Función

El gen homeobox 3 SIX (SIX3) es crucial en el desarrollo embrionario, ya que proporciona las instrucciones necesarias para la formación del prosencéfalo y el desarrollo ocular . SIX3 es un factor de transcripción que se une a secuencias de ADN específicas , controlando su actividad. La actividad del gen SIX3 reprime la del gen Wnt1 , lo que garantiza el desarrollo del prosencéfalo y establece la identidad anteroposterior adecuada en el cerebro de los mamíferos . Al bloquear la actividad de Wnt1, SIX3 previene la expansión anormal de la porción posterior del cerebro hacia la zona anterior.

Durante el desarrollo de la retina, se ha demostrado que SIX3 desempeña un papel fundamental en la activación de Pax6 , el principal regulador del desarrollo ocular . Además, SIX3 ejerce su actividad en el ectodermo presuntivo del cristalino (PLE ), la región donde se espera que se desarrolle el cristalino . Si se elimina su presencia de esta región, el cristalino no se engrosa ni adquiere su morfología adecuada. Asimismo, SIX3 desempeña un papel estratégico en la activación de SOX2 .

También se ha demostrado que SIX3 desempeña un papel en la represión de ciertos miembros de la familia Wnt. En el desarrollo de la retina, SIX3 es responsable de la represión de Wnt8b . Asimismo, en el desarrollo del prosencéfalo, SIX3 es responsable de la represión de Wnt1 y de la activación del gen SHH (Sonic Hedgehog).

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen SIX3 son la causa de una malformación cerebral grave, denominada holoprosencefalia tipo 2 (HPE2). En la HPE2, el cerebro no se separa correctamente en dos hemisferios durante el desarrollo embrionario temprano, lo que provoca malformaciones oculares y cerebrales que resultan en graves anomalías faciales. [ 6 ]

Se ha desarrollado un modelo mutante de pez cebra knockout , en el que faltaba la parte anterior de la cabeza debido al aumento atípico de la actividad de Wnt1 . Al inyectarles SIX3, estos embriones de pez cebra pudieron desarrollar con éxito un prosencéfalo normal. [ 8 ] [ 9 ] Cuando se desactivó SIX3 en ratones, se produjo una falta de formación de retina debido a la expresión excesiva de Wnt8b en la región donde normalmente se desarrolla el prosencéfalo. [ 10 ] Ambos estudios demuestran la importancia de la actividad de SIX3 en el desarrollo del cerebro y los ojos.

Interacciones

Se ha demostrado que SIX3 interactúa con TLE1 [ 11 ] y el receptor huérfano derivado de neuronas 1 . [ 12 ] [ 13 ]

Referencias

  1. 1 2 3 GRCh38: Versión 89 de Ensembl: ENSG00000138083 – Ensembl , mayo de 2017
  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000038805 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ↑ "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ↑ "Referencia de PubMed sobre el ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE . UU .
  5. ↑ Granadino B, Gallardo ME, López-Ríos J, Sanz R, Ramos C, Ayuso C, Bovolenta P, Rodríguez de Córdoba S (enero de 1999). "Clonación genómica, estructura, patrón de expresión y ubicación cromosómica del gen SIX3 humano". Genómica . 55 (1): 100– 5. doi : 10.1006/geno.1998.5611 . PMID 9889003 . 
  6. ^ Wallis DE, Roessler E, Hehr U, Nanni L, Wiltshire T, Richieri-Costa A, Gillessen-Kaesbach G, Zackai EH, Rommens J, Muenke M (junio de 1999) . "Las mutaciones en el homeodominio del gen humano SIX3 provocan holoprosencefalia". Genética de la Naturaleza . 22 (2): 196–8.doi : 10.1038 / 9718 . PMID 10369266 . S2CID 8319986 .  
  7. ^ "Entrez Gene: SIX3 sine oculis homeobox homólogo 3 (Drosophila)" .
  8. ↑ Lagutin OV, Zhu CC, Kobayashi D, Topczewski J, Shimamura K, Puelles L, Russell HR, McKinnon PJ, Solnica-Krezel L, Oliver G (febrero de 2003). "La represión de la señalización Wnt por Six3 en el neuroectodermo anterior es esencial para el desarrollo del prosencéfalo de los vertebrados" . Genes & Development . 17 (3): 368–79 . doi : 10.1101/gad.1059403 . PMC 195989. PMID 12569128 .  
  9. ↑ Lavado A, Lagutin OV, Oliver G (febrero de 2008). "La inactivación de Six3 causa caudalización progresiva y patrones aberrantes del diencéfalo de los mamíferos". Development . 135 (3): 441– 50. doi : 10.1242/dev.010082 . PMID 18094027. S2CID 1838148 .  
  10. ↑ Liu W, Lagutin O, Swindell E, Jamrich M, Oliver G (octubre de 2010). "La especificación de la neurorretina en embriones de ratón requiere la supresión de Wnt8b mediada por Six3 en la placa neural anterior" . The Journal of Clinical Investigation . 120 (10): 3568–77 . doi : 10.1172/JCI43219 . PMC 2947236. PMID 20890044 .  
  11. ↑ López-Ríos J, Tessmar K, Loosli F, Wittbrodt J, Bovolenta P (enero de 2003). "La actividad de Six3 y Six6 está modulada por miembros de la familia Groucho" . Development . 130 (1): 185–95 . doi : 10.1242/dev.00185 . PMID 12441302 . 
  12. ↑ Laflamme C, Filion C, Bridge JA, Ladanyi M, Goldring MB, Labelle Y (enero de 2003). "La proteína homeótica Six3 es un coactivador del receptor nuclear NOR-1 y un correpresor de la proteína de fusión EWS/NOR-1 en condrosarcomas mixoides extraesqueléticos humanos". Cancer Research . 63 (2): 449– 54. PMID 12543801 . 
  13. ↑ Ohkura N, Ohkubo T, Maruyama K, Tsukada T, Yamaguchi K (2001). "El receptor nuclear huérfano NOR-1 interactúa con la proteína Six3 que contiene homeobox". Neurociencia del desarrollo . 23 (1): 17– 24. doi : 10.1159/000048692 . PMID 11173923 . S2CID 84167063 .  

Lecturas adicionales

  • Hecht BK, Hecht F, Münke M (julio de 1991). "Gen de división del prosencéfalo que causa holoprosencefalia: mapeo de deleción en la banda cromosómica 2p21". American Journal of Medical Genetics . 40 (1): 130. doi : 10.1002/ajmg.1320400131 . PMID 1887845 . 
  • Leppert GS, Yang JM, Sundin OH (marzo de 1999). "Secuencia y localización de SIX3, un gen homeobox expresado en el ojo humano". Ophthalmic Genetics . 20 (1): 7– 21. doi : 10.1076/opge.20.1.7.2298 . PMID 10415461 . 
  • Ohto H, Kamada S, Tago K, Tominaga SI, Ozaki H, Sato S, Kawakami K (octubre de 1999). "Cooperación de six y eya en la activación de sus genes diana mediante translocación nuclear de Eya" . Biología Molecular y Celular . 19 (10): 6815– 24. doi : 10.1128/mcb.19.10.6815 . PMC 84678 . PMID 10490620 .  
  • Mikkola I, Bruun JA, Holm T, Johansen T (febrero de 2001). "Superactivación de la transactivación mediada por Pax6 desde sitios de unión de dominios emparejados mediante el reclutamiento independiente de ADN de diferentes proteínas homeodominio" . The Journal of Biological Chemistry . 276 (6): 4109–18 . doi : 10.1074/jbc.M008882200 . PMID 11069920 . 
  • Ohkura N, Ohkubo T, Maruyama K, Tsukada T, Yamaguchi K (2001). "El receptor nuclear huérfano NOR-1 interactúa con la proteína Six3 que contiene homeobox". Neurociencia del desarrollo . 23 (1): 17– 24. doi : 10.1159/000048692 . PMID 11173923 . S2CID 84167063 .  
  • Lengler J, Graw J (septiembre de 2001). "Regulación del promotor del gen SIX3 humano". Biochemical and Biophysical Research Communications . 287 (2): 372– 6. Bibcode : 2001BBRC..287..372L . doi : 10.1006/bbrc.2001.5605 . PMID 11554737 . 
  • Zhu CC, Dyer MA, Uchikawa M, Kondoh H, Lagutin OV, Oliver G (junio de 2002). "La autorrepresión mediada por Six3 y el desarrollo ocular requieren su interacción con miembros de la familia de correpresores relacionados con Groucho". Development . 129 (12): 2835–49 . doi : 10.1242/dev.129.12.2835 . PMID 12050133 . 
  • López-Ríos J, Tessmar K, Loosli F, Wittbrodt J, Bovolenta P (enero de 2003). "La actividad de Six3 y Six6 está modulada por miembros de la familia Groucho" . Development . 130 (1): 185–95 . doi : 10.1242/dev.00185 . PMID 12441302 . 
  • Laflamme C, Filion C, Bridge JA, Ladanyi M, Goldring MB, Labelle Y (enero de 2003). "La proteína homeótica Six3 es un coactivador del receptor nuclear NOR-1 y un correpresor de la proteína de fusión EWS/NOR-1 en condrosarcomas mixoides extraesqueléticos humanos". Cancer Research . 63 (2): 449– 54. PMID 12543801 . 
  • Del Bene F, Tessmar-Raible K, Wittbrodt J (febrero de 2004). "Interacción directa de geminina y Six3 en el desarrollo del ojo". Nature . 427 ( 6976): 745– 9. Bibcode : 2004Natur.427..745B . doi : 10.1038/nature02292 . PMID 14973488. S2CID 4410030 .  
  • Dubourg C, Lazaro L, Pasquier L, Bendavid C, Blayau M, Le Duff F, Durou MR, Odent S, David V (julio de 2004). "Detección molecular de los genes SHH, ZIC2, SIX3 y TGIF en pacientes con características del espectro de la holoprosencefalia: revisión de mutaciones y correlaciones genotipo-fenotipo". Human Mutation . 24 (1): 43– 51. doi : 10.1002/humu.20056 . PMID 15221788. S2CID 34076824 .  
  • Laflamme C, Filion C, Labelle Y (dic. 2004). "Caracterización funcional de mutaciones del homeodominio SIX3 en holoprosencefalia: interacción con el receptor nuclear NR4A3/NOR1" . Human Mutation . 24 (6): 502–8 . doi : 10.1002/humu.20102 . PMID 15523651. S2CID 42925900 .  
  • Pasquier L, Dubourg C, Gonzales M, Lazaro L, David V, Odent S, Encha-Razavi F (enero de 2005). "Primera aparición de aprosencefalia/atelencefalia y holoprosencefalia en una familia con una mutación del gen SIX3 y correlación fenotipo/genotipo en nuestra serie de mutaciones SIX3" . Journal of Medical Genetics . 42 (1): e4. doi : 10.1136/jmg.2004.023416 . PMC 1735902. PMID 15635066 .  
  • Bendavid C, Dubourg C, Gicquel I, Pasquier L, Saugier-Veber P, Durou MR, Jaillard S, Frébourg T, Haddad BR, Henry C, Odent S, David V (marzo de 2006). "Evaluación molecular de fetos con holoprosencefalia muestra una alta incidencia de microdeleciones en los genes HPE". Human Genetics . 119 ( 1–2 ): 1–8 . doi : 10.1007/s00439-005-0097-6 . ​​PMID 16323008. S2CID 24211129 .  
  • Manavathi B, Peng S, Rayala SK, Talukder AH, Wang MH, Wang RA, Balasenthil S, Agarwal N, Frishman LJ, Kumar R (agosto de 2007). "La represión de Six3 por un correpresor regula la expresión de la rodopsina" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 104 (32): 13128–33 . Bibcode : 2007PNAS..10413128M . doi : 10.1073 / pnas.0705878104 . PMC 1941821. PMID 17666527 .  
  • Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre anoftalmia/microftalmia (descripción general)