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Proteína secretada relacionada con frizzled 1

La proteína 1 relacionada con Frizzled secretada , también conocida como SFRP1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SFRP1 . [ 5 ] Función La proteína 1 re...

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La proteína 1 relacionada con Frizzled secretada , también conocida como SFRP1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SFRP1 . [ 5 ]

Función

La proteína 1 relacionada con Frizzled secretada (SFRP1) pertenece a la familia SFRP y contiene un dominio rico en cisteína homólogo al supuesto sitio de unión a Wnt de las proteínas Frizzled . Las SFRP actúan como moduladores solubles de la señalización Wnt . SFRP1 y SFRP5 podrían estar implicadas en la determinación de la polaridad de las células fotorreceptoras de la retina. SFRP1 se expresa en diversos tejidos humanos, con los niveles más altos en el corazón. [ 5 ]

La familia de proteínas relacionadas con Frizzled secretadas (SFRP) consta de cinco glicoproteínas secretadas en humanos (SFRP1, SFRP2 , SFRP3 , SFRP4 , SFRP5 ) que actúan como ligandos de señalización extracelular. Cada SFRP tiene una longitud de aproximadamente 300 aminoácidos y contiene un dominio rico en cisteína (CRD) que comparte una homología de secuencia del 30-50% con el CRD de los receptores Frizzled (Fz). Las SFRP pueden unirse a las proteínas Wnt y a los receptores Fz en el compartimento extracelular. La interacción entre las SFRP y las proteínas Wnt impide que estas últimas se unan a los receptores Fz. [ 6 ] Las SFRP también pueden regular negativamente la señalización Wnt mediante la formación de un complejo inhibidor con los receptores Frizzled. [ 7 ] La vía Wnt desempeña un papel clave en el desarrollo embrionario, la diferenciación celular y la proliferación celular. Se ha demostrado que la desregulación de esta vía de desarrollo crítica ocurre en varias entidades tumorales humanas. [ 8 ]

SFRP1 es un miembro prototípico de 35 kDa de la familia SFRP. Actúa como un modulador bifásico de la señalización Wnt, contrarrestando los efectos inducidos por Wnt a altas concentraciones y promoviéndolos a concentraciones más bajas. [ 9 ] Se localiza en una región cromosómica (8p12-p11.1) que se elimina con frecuencia en el cáncer de mama y se cree que alberga un gen supresor de tumores. [ 10 ]

Supresión tumoral

Hay 3 tipos de genes supresores de tumores : [ 11 ]

  • Genes que afectan el crecimiento celular
  • Genes que limitan el ciclo celular e inducen la apoptosis.
  • Genes que reparan el ADN dañado

SFRP1 parece pertenecer a la primera categoría de genes, aquellos que afectan al crecimiento celular.

Se ha propuesto el papel de SFRP1 como supresor tumoral en muchos cánceres, basándose en su pérdida en tumores de pacientes. Su frecuente inactivación por silenciamiento inducido por metilación es consistente con su comportamiento como supresor tumoral. [ 12 ] Además, el gen SFRP1 se localiza en una región del cromosoma 8 que se pierde con frecuencia en muchos tipos de cáncer. [ 13 ] Los niveles de expresión de varios objetivos de las vías de señalización Wnt están aumentados en el tejido tumoral en comparación con el normal, y la expresión de SFRP1 se pierde en muestras tumorales de pacientes. El papel de la señalización Wnt/β-catenina en el cáncer está bien definido: la β-catenina impulsa la transcripción de genes que contribuyen al fenotipo tumoral regulando procesos como la proliferación, la supervivencia y la invasión. [ 12 ]

Gumz et al. demostraron que la expresión de SFRP1 en células UMRC3 ( línea celular de carcinoma de células renales de células claras ) resultó en un fenotipo de crecimiento inhibido. La expresión de SFRP1 no solo redujo la expresión de genes diana de Wnt, sino que también inhibió marcadamente el crecimiento de células tumorales en cultivo, agar blando y xenoinjertos en ratones desnudos atímicos. El crecimiento en cultivo y el crecimiento independiente del anclaje se inhibieron en las células UMRC3 que expresaban SFRP1. Los efectos inhibidores del crecimiento de SFRP1 se debieron principalmente a una disminución de la proliferación celular en lugar de un aumento de la apoptosis . [ 12 ] Esto fue consistente con el efecto de SFRP1 sobre la proliferación celular como se observa en el cáncer de próstata, donde la expresión mediada por retrovirus de SFRP1 resultó en una inhibición de la proliferación celular pero no tuvo efecto sobre la apoptosis. [ 14 ] Además, la restauración de la expresión de SFRP1 atenuó el fenotipo maligno del cRCC; Además, otros estudios mostraron que la reexpresión de SFRP1 resultó en una disminución de la formación de colonias en modelos de cáncer de colon y pulmón. [ 15 ] [ 16 ]

Señalización dependiente de Wnt

Las vías de señalización Wnt se inician mediante la unión del ligando Wnt al receptor Fz. Existen tres vías moleculares diferentes posteriores a la interacción Wnt/Fz. La mayor parte de la investigación se ha centrado en la vía Wnt/ β-catenina (también conocida como la vía Wnt "canónica"), que controla la determinación del destino celular regulando la expresión génica. Las vías Wnt/Ca²⁺ y Wnt/polaridad se conocen como las "vías no canónicas". La activación de cada vía probablemente depende del ligando Wnt y del receptor Fz presentes, así como del contexto celular. En el genoma humano se han descrito diecinueve ligandos Wnt y diez miembros diferentes de la familia de receptores Fz de siete dominios transmembrana . Como resultado, las interacciones Wnt/Fz pueden dar lugar a una gran variedad de respuestas. [ 17 ]

La vía Wnt/β-catenina comienza con la unión de Wnt a un complejo receptor que incluye un receptor Fz y un correceptor LRP. Tras la unión de Wnt, una proteína intracelular llamada Dishevelled (Dvl) se activa mediante fosforilación. Los complejos de degradación de β-catenina en el citoplasma están compuestos por la proteína de poliposis adenomatosa del colon (APC), la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β) y Axin. La APC promueve la degradación de β-catenina al aumentar la afinidad del complejo de degradación por β-catenina. Axin es una proteína de andamiaje que mantiene unido el complejo de degradación. La Dvl activada se asocia con Axin e impide que GSK3β y la caseína quinasa 1α (CK1α) fosforilen sustratos críticos, como la β-catenina. La fosforilación de la β-catenina marca la proteína para su ubiquitinación y rápida degradación por los proteasomas. De este modo, la unión de Wnt al receptor da como resultado una forma no fosforilada de β-catenina que se localiza en el núcleo y, tras desplazar la proteína correpresora Groucho, forma un complejo con los factores de transcripción Tcf/Lef y coactivadores (como la proteína de unión a CREB) e induce la expresión de genes diana posteriores. [ 17 ]

La β-catenina se estabiliza activamente en más del 50 % de los cánceres de mama y su localización nuclear se correlaciona con un mal pronóstico para el paciente. Varios genes diana de la vía de señalización Wnt, como la ciclina D1, se activan en una proporción significativa de tumores de mama. [ 6 ] Se ha demostrado que la transcripción de SFRP1 puede ser impulsada por la β-catenina en células epiteliales intestinales normales. Las células epiteliales neoplásicas se trataron con cloruro de litio , que inhibe la GSK3B y, por lo tanto, estabiliza la β-catenina. El cloruro de litio se utiliza ampliamente para imitar la señalización Wnt. En lugar de suprimir la expresión de SFRP1, la actividad de β-catenina/TCF se asoció con la inducción de SFRP1. Esto es consistente con una respuesta de retroalimentación negativa que restringe la exposición de una célula normal a una señal prolongada del factor de crecimiento Wnt. [ 18 ]

La señalización Hedgehog en el epitelio intestinal reprime la señalización Wnt canónica para restringir la expresión de los genes diana de Wnt a las células madre o progenitoras. Se creía que la vía de señalización Hedgehog lo hacía mediante la inducción del inhibidor de Wnt secretado. Katoh et al. buscaron el sitio de unión de GLI dentro de la región promotora de los genes inhibidores de Wnt. Los GLI son factores de transcripción que activan la transcripción de los genes diana de Hedgehog. El sitio de unión de GLI se identificó dentro de la región promotora flanqueante 5' del gen humano SFRP1. El sitio de unión de GLI se conservó entre las regiones promotoras de los ortólogos de SFRP1 de mamíferos . Estos hechos indican que el gen SFRP1 se identificó como la diana conservada evolutivamente de la vía de señalización Hedgehog-GLI. Se encontró que SFRP1 se expresa en células mesenquimales. La proteína Hedgehog es secretada por células epiteliales diferenciadas para inducir la expresión de SFRP1 en células mesenquimales, lo que mantiene a las células epiteliales diferenciadas alejadas del efecto de la señalización canónica de Wnt. Por lo tanto, es muy probable que SFRP1 sea el objetivo de Hedgehog para confinar la señalización canónica de Wnt dentro de las células madre o progenitoras. La hipermetilación epigenética de CpG del promotor de SFRP1 durante la inflamación crónica persistente y el envejecimiento conduce a la aparición de cánceres gastrointestinales, como el cáncer colorrectal y el cáncer gástrico, a través de la ruptura de la inhibición de la señalización de Wnt dependiente de Hedgehog. [ 19 ]

Inestabilidad del genoma

Las regiones del brazo corto del cromosoma 8 se eliminan con frecuencia en diversos tumores sólidos, lo que indica que los genes supresores de tumores se localizan en estos loci. [ 20 ] Caldwell et al. han demostrado deleciones intersticiales frecuentes en una serie de cánceres de próstata, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello y carcinomas colorrectales. También se observó una asociación entre la deleción de 8p11.2 y la invasión local. [ 13 ]

El primer exón codificante contiene la totalidad del dominio rico en cisteína relacionado con Frizzled (CRD), mientras que el tercer exón ( dominio COOH-terminal ) contiene el dominio relacionado con la netrina. La netrina es un regulador de la apoptosis; el motivo relacionado con la netrina de SFRP1 también se encuentra en diversas proteínas que se cree que median las interacciones proteína-proteína. El exón central probablemente representa un espaciador entre el primer y el tercer exón. Hay dos intrones presentes en la secuencia codificante de SFRP1. [ 13 ]

Mutaciones que provocan la truncación de proteínas en el ADN tumoral

Tres de cada 10 tumores colorrectales avanzados presentaban mutaciones que provocaban la terminación prematura del producto de traducción de SFRP1. Las mutaciones consistían en dos deleciones de una sola base (26delG y 67delG) y un cambio de una sola base (G450A), que genera un codón de parada en fase. Estas tres mutaciones se encontraron en el primer exón, que previamente se había demostrado que era suficiente para la actividad antagonista de Wnt por sí solo [26, 32]. De los 10 tumores analizados, no se encontraron mutaciones truncadoras en el segundo o tercer exón de SFRP1. [ 13 ]

Se analizaron 51 tumores adicionales mediante secuenciación directa, obteniéndose 49 resultados claramente interpretables. Solo se secuenció el primer exón en busca de mutaciones de codón de parada, pero no se encontró ninguna. Esto indica que la mutación puntual no es un método frecuente de inactivación del gen SFRP1 en el cáncer colorrectal. [ 13 ]

Polimorfismo común del exón 1

El producto de traducción primario de SFRP1 contiene una secuencia de señalización atípica, donde una cadena de 15 aminoácidos hidrofílicos precede al dominio hidrofóbico. Al analizar 7 tumores sin la mutación truncadora, el alelo SFRP1 conservado presentaba una inserción de tres bases en fase después del nucleótido 37. Se cree que esto da lugar a una alanina adicional en la proteína después del codón 13. Sin embargo, no se encontró una asociación significativa entre el desarrollo de cáncer colorrectal y la presencia de la inserción de 3 pb. [ 13 ]

Extremo 3' empalmado alternativamente

La forma no empalmada de SFRP1 es la predominante en pulmón e hígado, dando lugar a una proteína extendida. Esta secuencia extendida contiene una región hidrofóbica que puede actuar como ancla transmembrana, modificando la localización de la proteína. Esto puede influir en la función de SFRP1 en diferentes tejidos, ya que una proteína no unida a la membrana podría ser más eficaz para antagonizar la señalización Wnt en las células tumorales que una forma unida a la membrana. [ 13 ]

Epigenética

Disminución de la expresión en varios tipos de cáncer.

  • CPNM (48% de las líneas celulares investigadas) [ 15 ]
  • SCLC (38% de las líneas celulares investigadas) [ 15 ]
  • Cánceres de vejiga (38%) [ 20 ]
  • Cánceres de mama (46%) [ 21 ]
  • Mesoteliomas malignos (48%) [ 22 ]
  • Cánceres colorrectales (76%) [ 13 ]

Mecanismo de regulación negativa

La metilación del ADN implica la adición de un grupo metilo al carbono 5 del anillo de citosina en el dinucleótido CpG, convirtiéndolo en metilcitosina. Este proceso es catalizado por la ADN metiltransferasa. En numerosos tipos de cáncer, las islas CpG de genes específicos se metilan de forma aberrante (hipermetilación), lo que provoca la represión transcripcional. Este podría ser un mecanismo alternativo de inactivación génica. [ 7 ]

Se ha descubierto que múltiples genes se metilan frecuentemente en cánceres y leucemias. [ 23 ] [ 24 ] Más específicamente, la desregulación de la vía de señalización Wnt se ha implicado en una amplia gama de cánceres [ 25 ] [ 26 ] que se observa principalmente como resultado de mutaciones de pérdida de función de APC y axina o como una mutación de ganancia de función de CTNNB1 (β-catenina). [ 25 ] [ 27 ] El contenido de GC del promotor de SFRP1 en humanos es del 56,3%. [ 19 ]

Se ha descubierto que la sobreexpresión de β-catenina puede conducir a una mayor proliferación en las células plasmáticas del mieloma; por lo tanto, los inhibidores solubles de Wnt son genes supresores de tumores potenciales y, si se inactivan, pueden contribuir a la patogénesis del mieloma. Esto llevó a Chim et al. a investigar el papel de la metilación génica aberrante de un panel de antagonistas solubles de Wnt, incluido SFRP1. La metilación completa condujo al silenciamiento de los genes respectivos (sin transcritos), mientras que la ausencia de metilación génica se asoció con la expresión génica constitutiva. La metilación de los antagonistas solubles de Wnt sería importante en la patogénesis del mieloma múltiple si la señalización de Wnt estuviera regulada por un bucle autocrino por Wnt y Fz. Si existe un bucle autocrino, entonces tanto el ligando (Wz) como el receptor (Fzd) deberían expresarse simultáneamente en las células del mieloma y el crecimiento de las células tumorales debería inhibirse al añadir SFRP1. Chim et al. demostraron la expresión simultánea de Wz y Fzd en las células plasmáticas del mieloma. Además, el tratamiento con SFRP1 recombinante inhibió el crecimiento de células de mieloma de forma dosis-dependiente. Estos hallazgos implican a los inhibidores solubles de Wnt como supresores tumorales que podrían inactivarse por metilación. [ 7 ]

Veeck y sus colegas descubrieron que sus ocho líneas celulares de cáncer de mama presentaban metilación completa en la región promotora de SFRP1, mientras que no se detectó metilación en las líneas celulares no malignas. Tras el tratamiento con 5-Aza-2'-deoxicitidina (DAC), un inhibidor de la ADN metiltransferasa, se restauró la expresión de SFRP1 en las cuatro líneas celulares de cáncer de mama tratadas, lo que respalda la hipótesis del silenciamiento del gen SFRP1 mediado por metilación en el cáncer de mama. [ 6 ]

Además, el mecanismo de silenciamiento transcripcional subyacente a la metilación del ADN, que se produce a través de la hipermetilación de islas ricas en CpG presentes en la región promotora de los genes, puede cooperar con la desacetilación de histonas para cambiar la estructura de la cromatina a una forma reprimida. Lo y sus colegas estudiaron los efectos de DAC y tricostatina A (TSA, que inhibe selectivamente la familia de enzimas histona desacetilasas de mamíferos) en células cancerosas. En 4 líneas celulares de cáncer de mama, la expresión de SFRP1 se restauró significativamente después del tratamiento con DAC solo. TSA, solo en combinación con DAC, tuvo un efecto ligeramente potenciado sobre la expresión de SFRP1 en estas líneas celulares. Una línea celular de cáncer de mama diferente (SKBR3) mostró una pérdida de la expresión de SFRP1 sin metilación significativa del promotor de SFRP1. Lo et al. plantearon la hipótesis de que esto podría deberse al silenciamiento mediante desacetilación de histonas. Tras el tratamiento de las células SKBR3 con TSA, la expresión de SFRP1 se restauró de forma dependiente de la dosis y del tiempo. Otra línea celular de cáncer de mama (T47D) requirió tanto DAC como TSA para aumentar la expresión de SFRP1. Esto indica que las células T47D están estrictamente reguladas por dos niveles de control epigenético (metilación del ADN y desacetilación de histonas) y que la eliminación de la inhibición por ambos mecanismos es necesaria para la reactivación de SFRP1. Este estudio demuestra que ambos mecanismos epigenéticos, la metilación del ADN y la desacetilación de histonas, están implicados en el silenciamiento de SFRP1. [ 28 ]

Hormonas

Los leiomiomas uterinos son los tumores más comunes del tracto genital femenino. Se ha informado que los leiomiomas crecen bajo la influencia de los esteroides ováricos ( estrógeno y progesterona ). Las aberraciones de la señalización Wnt, así como las SFRP, pueden contribuir al proceso neoplásico. Esto llevó a Fukuhara et al. a investigar si SFRP1 está asociado con la patogénesis de los leiomiomas uterinos mediante el análisis de la expresión de ARNm y proteína de SFRP1 en leiomiomas y miometrio normal correspondiente. [ 29 ] A continuación se resumen sus hallazgos:

Expresión en miometrio normal y leiomioma

Veintitrés de 25 pacientes mostraron una alta expresión de ARNm de SFRP1 en el leiomioma en comparación con el miometrio normal correspondiente . Durante el ciclo menstrual, el nivel de ARNm de SFRP1 en el leiomioma fue más alto en la fase folicular. El análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHa) disminuye la secreción de estrógeno del ovario. Las pacientes tratadas con GnRHa prequirúrgicamente mostraron la menor expresión de SFRP1 tanto en el tejido miometrial como en el del leiomioma. Estos hallazgos sugieren que SFRP1 podría estar bajo el control del estrógeno. La expresión génica de los receptores de estrógeno en los leiomiomas es más fuerte que en el miometrio. Esto sugiere que el leiomioma posee una mayor sensibilidad al E2 (estradiol, una forma de estrógeno) y que la expresión de SFRP1 dependiente de estrógeno en el leiomioma podría estar asociada con el crecimiento y la patogénesis del leiomioma. [ 29 ]

Expresión después del tratamiento con estrógenos o progesterona

Las células de músculo liso cultivadas a partir del miometrio no mostraron una inducción significativa del ARNm de SFRP1 en respuesta al tratamiento con E2 y/o progesterona. Por el contrario, las células cultivadas a partir de leiomiomas mostraron una inducción significativa dependiente de la dosis del ARNm de SFRP1 en respuesta al tratamiento con E2; sin embargo, la progesterona no tuvo efecto sobre SFRP1 incluso cuando se coadministró con E2. [ 29 ]

Efecto de la proliferación, la privación de suero y la hipoxia sobre la expresión

Tanto las condiciones hipóxicas como la privación de suero indujeron una mayor expresión de SFRP1 en las células de leiomioma. Sin embargo, las células de músculo liso cultivadas a partir del miometrio no mostraron una correlación significativa entre la expresión de SFRP1 y la concentración de oxígeno. Esto sugiere que SFRP1 podría proteger a las células del daño causado por estos factores de estrés. [ 29 ]

Angiogénesis

La formación de nuevos capilares sanguíneos es un componente importante de la reparación tisular patológica en respuesta a la isquemia. El proceso angiogénico es complejo e implica el movimiento y la proliferación de células endoteliales (CE). [ 30 ]

Se ha demostrado que SFRP1 participa en la nueva vascularización tras un evento isquémico y actúa como un potente factor angiogénico. In vitro, SFRP1 moduló la respuesta angiogénica de las células endoteliales (migración, diferenciación) e in vivo estimuló la neovascularización en modelos de tapones o tumores. Los movimientos dirigidos de las células endoteliales durante la formación de vasos de novo se coordinan mediante mecanismos de adhesión celular, reorganización del citoesqueleto y asociación con una elevada expresión de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular, un factor clave. La regulación del citoesqueleto de las células endoteliales es fundamental para su extensión y motilidad. Se ha descubierto que SFRP1 desempeña un papel importante en la mediación de la extensión de las células endoteliales al regular la reorganización de la red de actina y la formación de contactos focales. [ 30 ]

Los datos in vivo respaldan un papel fundamental de SFRP1 en la angiogénesis inducida por isquemia en adultos. El uso de adenovirus que expresan SFRP1 alteró la vía canónica Wnt/Fzd en la fase temprana de la isquemia y, como resultado, redujo la proliferación de células vasculares y retrasó la formación de vasos. Cuando se indujo SFRP1 específicamente en las células endoteliales durante la cinética de reparación de la isquemia, se observó una respuesta bifásica: un retraso en la formación de capilares hasta el día 15 y luego un aumento en la formación vascular en el día 25. Esto indica que SFRP1 puede modular con precisión el resultado de la señalización Wnt/Fzd en diferentes etapas del proceso de formación de nuevos vasos. [ 30 ]

Relevancia clínica

La pérdida de la expresión de la proteína SFRP1 se asocia con una baja supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano (tumores pT1); esto indica que SFRP1 podría ser un gen supresor de tumores putativo. Se ha demostrado que la metilación de SFRP1 es un factor de riesgo independiente para la SG. [ 6 ] Veeck y colaboradores demuestran, mediante análisis de Kaplan-Meier, que la metilación clara del promotor de SFRP1 se asocia con un pronóstico desfavorable. Además, la correlación entre la metilación de SFRP1 y la SG en el cáncer de mama depende de un efecto de dosis génica. Para que la SG se vea afectada, puede ser necesario que una cantidad suficiente de células tumorales pierda la expresión de SFRP1 debido a la metilación del promotor. [ 6 ]

Como objetivo farmacológico

La heparina y el heparán sulfato (HS) son glicosaminoglicanos de mamíferos con la mayor densidad de carga negativa de las macromoléculas biológicas conocidas. Se unen mediante interacciones iónicas con una variedad de proteínas. La heparina se usa ampliamente como anticoagulante inyectable . SFRP1 son proteínas de unión a heparina, con el dominio de unión a heparina dentro de la región C-terminal de la proteína SFRP1. Estudios in vitro muestran que SFRP1 se estabiliza por la heparina, lo que sugiere que la heparina o el proteoglicano de heparán sulfato endógeno (HSPG) tiene el potencial de promover la unión de SFRP1/Wnt al servir como un andamio para facilitar la interacción entre SFRP1 y las proteínas Wnt. [ 31 ] [ 32 ] Se ha demostrado que la disminución de los niveles de HSPG en el tejido afecta la señalización de Wnt in vivo, lo que apoya la idea de que HSPG juega un papel importante en la regulación de la señalización de Wnt. Además, SFRP1 está sulfatada en tirosina en dos tirosinas N-terminales; sin embargo, esta modificación es inhibida por la heparina. La sulfatación de tirosina podría desestabilizar parcialmente la proteína SFRP1, lo cual está respaldado por estudios previos que muestran que SFRP1 es susceptible a la degradación en ausencia de heparina. [ 31 ] El hallazgo de que la heparina puede inhibir la modificación postraduccional intracelular de SFRP1 fue sorprendente. Esto indica que la heparina puede inhibir el proceso de sulfatación de tirosina, por ejemplo, mediante enzimas tirosil-proteína sulfotransferasas o vías de donantes de sulfato. Dado que la heparina tiene una carga altamente negativa y no puede permear la membrana, debe activar una vía de transducción de señales para llevar a cabo su efecto. Es bien sabido que los factores de crecimiento de fibroblastos (FGF) se unen a la heparina con una afinidad relativamente alta. También se ha demostrado que los HSPG están involucrados en la señalización celular de FGF. [ 33 ] [ 34 ] Zhong et al. Se reveló una especificidad de los FGF y sus receptores en la acumulación de SFRP1, lo que demuestra que los FGF y sus receptores participan en la modificación postraduccional de SFRP1. [ 31 ] Como se indicó anteriormente, se ha demostrado que SFRP1 atenúa el fenotipo maligno y disminuye el crecimiento de los tumores. Por lo tanto, la heparina es un fármaco potencial que podría utilizarse para estabilizar y acumular SFRP1 en las células cancerosas. [ 31 ]

Como biomarcador

La hipermetilación aberrante del promotor de SFRP1 ocurre con frecuencia durante la patogénesis de los cánceres humanos y se ha identificado como uno de los mecanismos principales en la regulación negativa de SFRP1. La PCR específica de metilación (MSP) permite detectar este cambio epigenético y podría utilizarse para la detección del cáncer. [ 35 ] La detección y cuantificación de la metilación de CpG del promotor en fluidos corporales es factible y no invasiva. Los análisis combinados de MSP de múltiples genes en orina podrían proporcionar una forma fiable de mejorar el diagnóstico del cáncer. [ 36 ]

Urakami et al. lograron detectar células cancerosas mediante el análisis MSP convencional de genes antagonistas de Wnt (incluido SFRP1) en la orina de pacientes con tumores de vejiga. Sus resultados mostraron un alto porcentaje de metilación idéntica al ADN del tejido tumoral. Por el contrario, no se detectó metilación aberrante en más del 90 % del ADN urinario de controles normales. Esto demuestra que la detección de la metilación de SFRP1 es factible y fiable, y que la puntuación de metilación urinaria (puntuación M) de los genes antagonistas de Wnt podría utilizarse como un excelente biomarcador diagnóstico no invasivo para tumores de vejiga. Además, la puntuación M de los genes antagonistas de Wnt podría reflejar la presencia de tumores de vejiga que progresan a enfermedad invasiva, lo que indicaría la necesidad de un tratamiento agresivo futuro. Un panel óptimo de hipermetilación de genes antagonistas de Wnt podría contribuir significativamente a la detección temprana de tumores de vejiga y predecir su agresividad. De hecho, la metilación de los genes SFRP1 en el ADN fecal aislado de muestras de heces se ha utilizado para la detección del cáncer colorrectal. [ 37 ]

Inmunoterapia

La inmunoterapia es un tratamiento que se utiliza para producir inmunidad a una enfermedad o para mejorar la resistencia del sistema inmunitario a un proceso patológico activo, como el cáncer.

Los genes Wnt y Fz se sobreexpresan frecuentemente en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). El tratamiento de una línea celular de HNSCC (SNU 1076) con anticuerpos anti-Wnt1 redujo la actividad del factor de transcripción LEF /TCF dependiente de Wnt/Fz y disminuyó la expresión de las proteínas ciclina D1 y β-catenina. De forma similar a los anticuerpos anti-Wnt, el tratamiento con SFRP1 recombinante también inhibió el crecimiento de las células SNU 1076. Esto sugiere que los receptores Wnt y Fz podrían ser dianas atractivas para la inmunoterapia y la farmacoterapia del HNSCC. [ 38 ]

Terapia epigenética

La terapia epigenética consiste en el uso de fármacos u otras técnicas que influyen en el epigenoma para tratar afecciones médicas.

Recientemente se considera una terapia prometedora para el CPNM. [ 39 ] Como se puede observar en lo anterior, SFRP1 se reguló negativamente epigenéticamente en el CPNM y recientemente se propuso como una de las dianas de la terapia epigenética. [ 40 ]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína 1 relacionada con Frizzled secretada interactúa con FZD6 . [ 32 ]

Referencias

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  2. 1 2 3 GRCm38: Versión 89 de Ensembl: ENSMUSG00000031548 – Ensembl , mayo de 2017
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