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SCN5A

La subunidad alfa del canal de sodio tipo 5 , también conocida como Na V 1.5, es una proteína de membrana integral y una subunidad del canal de sodio dependiente de voltaje resi...

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La subunidad alfa del canal de sodio tipo 5 , también conocida como Na V 1.5, es una proteína de membrana integral y una subunidad del canal de sodio dependiente de voltaje resistente a la tetrodotoxina . Na V 1.5 se encuentra principalmente en el músculo cardíaco , donde media la entrada rápida de iones Na + (I Na ) a través de la membrana celular , lo que resulta en la fase de despolarización rápida del potencial de acción cardíaco . Por lo tanto, desempeña un papel fundamental en la propagación del impulso a través del corazón . Un gran número de enfermedades cardíacas están asociadas con mutaciones en Na V 1.5 (véase el párrafo sobre genética ). SCN5A es el gen que codifica el canal de sodio cardíaco Na V 1.5.

Estructura genética

SCN5A es un gen altamente conservado [ 5 ] ubicado en el cromosoma 3 humano, donde abarca más de 100 kb. El gen consta de 28 exones , de los cuales el exón 1 y en parte el exón 2 forman la región no traducida 5' ( 5'UTR ) y el exón 28 la región no traducida 3' ( 3'UTR ) del ARN. SCN5A es parte de una familia de 10 genes que codifican diferentes tipos de canales de sodio, es decir, de tipo cerebral ( Na V 1.1 , Na V 1.2 , Na V 1.3 , Na V 1.6 ), canales neuronales ( Na V 1.7 , Na V 1.8 y Na V 1.9 ), canales del músculo esquelético ( Na V 1.4 ) y el canal de sodio cardíaco Na V 1.5.

Patrón de expresión

SCN5A se expresa principalmente en el corazón, donde su expresión es abundante en el miocardio de trabajo y el tejido de conducción. Por el contrario, su expresión es baja en el nódulo sinoauricular y el nódulo auriculoventricular . [ 6 ] Dentro del corazón, existe un gradiente de expresión transmural desde el subendocardio hasta el subsepcardio, con una mayor expresión de SCN5A en el endocardio en comparación con el epicardio . [ 6 ] SCN5A también se expresa en el tracto gastrointestinal. [ 7 ]

Variantes de empalme

Se han descrito más de 10 isoformas de empalme diferentes para SCN5A, varias de las cuales presentan propiedades funcionales distintas. En el corazón, se expresan principalmente dos isoformas (proporción 1:2), de las cuales la menos predominante contiene una glutamina adicional en la posición 1077 (1077Q). Además, se expresan diferentes isoformas durante la vida fetal y adulta, que difieren en la inclusión de un exón 6 alternativo. [ 8 ]

Estructura y función de las proteínas

Na V 1.5 es una proteína transmembrana grande con 4 dominios transmembrana repetitivos (DI-DIV), cada uno con 6 segmentos transmembrana (S1-S6). La región del poro de los canales, a través de la cual fluyen los iones Na+, está formada por los segmentos S5 y S6 de los 4 dominios. La detección de voltaje está mediada por los segmentos restantes, de los cuales el segmento S4, cargado positivamente, desempeña un papel fundamental. [ 5 ] [ 9 ]

Los canales Na V 1.5 median predominantemente la corriente de sodio (I Na ) en las células cardíacas. I Na es responsable de la rápida fase ascendente del potencial de acción y, como tal, desempeña un papel crucial en la propagación del impulso a través del corazón. El estado conformacional del canal, que depende tanto del voltaje como del tiempo, determina si el canal está abierto o cerrado. En el potencial de membrana en reposo (alrededor de -85 mV), los canales Na V 1.5 están cerrados. Ante un estímulo (a través de la conducción de una célula vecina), la membrana se despolariza y los canales Na V 1.5 se abren mediante el movimiento hacia afuera de los segmentos S4, lo que da inicio al potencial de acción. Simultáneamente, un proceso llamado "inactivación rápida" produce el cierre de los canales en pocos milisegundos. En condiciones fisiológicas, cuando están inactivados, los canales permanecen cerrados hasta que la membrana celular se repolariza, momento en el que es necesaria una recuperación de la inactivación antes de que estén disponibles para su activación nuevamente. Durante el potencial de acción, una fracción muy pequeña de la corriente de sodio persiste y no se inactiva por completo. Esta corriente se denomina «corriente sostenida», «corriente tardía» o «I Na,L ». [ 10 ] [ 11 ] Además, algunos canales pueden reactivarse durante la fase de repolarización del potencial de acción en un rango de potenciales donde la inactivación no es completa y muestra solapamiento con la activación, generando la denominada «corriente de ventana». [ 12 ]

Subunidades y proteínas que interactúan entre sí.

El tráfico, la función y la estructura de Na V 1.5 pueden verse afectados por los numerosos socios de interacción proteica identificados hasta la fecha (para una revisión exhaustiva, véase Abriel et al. 2010). [ 13 ] De estos, las 4 subunidades beta del canal de sodio, codificadas por los genes SCN1B , SCN2B , SCN3B y SCN4B , forman una categoría importante. En general, las subunidades beta aumentan la función de Na V 1.5, ya sea por un cambio en las propiedades intrínsecas o por afectar el proceso de tráfico hacia la superficie celular.

Además de las subunidades beta, se sabe que otras proteínas, como la calmodulina , la calmodulina quinasa II δc , la anquirina-G y la plakofilina-2 , interactúan y modulan la función de Na V 1.5. [ 13 ] Algunas de estas también se han relacionado con enfermedades cardíacas genéticas y adquiridas. [ 14 ] [ 15 ]

Genética

Las mutaciones en SCN5A, que pueden resultar en una pérdida o ganancia de función del canal, se asocian con un espectro de enfermedades cardíacas. Las mutaciones patogénicas generalmente presentan un patrón de herencia autosómico dominante, aunque también se han descrito formas heterocigotas compuestas de mutaciones en SCN5A. Además, las mutaciones pueden actuar como modificadores de la enfermedad, especialmente en familias donde la falta de causalidad directa se refleja en patrones de herencia complejos. Un número significativo de individuos (2-7%) en la población general porta una variante rara (frecuencia poblacional <1%), [ 16 ] que altera la proteína en el gen, lo que subraya la complejidad de vincular las mutaciones directamente con los fenotipos observados. Las mutaciones que producen el mismo efecto biofísico pueden dar lugar a diferentes enfermedades.

Hasta la fecha, las mutaciones con pérdida de función se han asociado con el síndrome de Brugada (BrS), [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] la enfermedad progresiva de la conducción cardíaca ( enfermedad de Lev-Lenègre ), [ 20 ] [ 21 ] la miocardiopatía dilatada (MCD), [ 22 ] [ 23 ] el síndrome del seno enfermo , [ 24 ] y la fibrilación auricular. [ 25 ]

Las mutaciones que resultan en una ganancia de función son causales del síndrome de QT largo tipo 3 [ 19 ] [ 26 ] y también están implicadas más recientemente en las contracciones prematuras relacionadas con Purkinje ectópicas multifocales (MEPPC) [ 23 ] [ 27 ] Algunas mutaciones de ganancia de función también están asociadas con FA y DCM . [ 28 ] La ganancia de función de Na V 1.5 generalmente se refleja en un aumento en I Na,L , una tasa de inactivación más lenta o un cambio en la dependencia de voltaje de activación o inactivación (resultando en una corriente de ventana aumentada).

Se cree que las mutaciones del gen SCN5A se encuentran en un número desproporcionado de personas con síndrome del intestino irritable , en particular en la variante con predominio de estreñimiento (SII-E). [ 7 ] [ 29 ] El defecto resultante provoca una alteración en la función intestinal, al afectar el canal Nav1.5, en el músculo liso del colon y las células marcapasos. [ 7 ] Los investigadores lograron tratar un caso de SII-E con mexiletina para restaurar los canales Nav1.5, revirtiendo el estreñimiento y el dolor abdominal . [ 30 ] [ 31 ]

Variaciones del gen SCN5A en la población general

Se han descrito variaciones genéticas en SCN5A, es decir, polimorfismos de un solo nucleótido (SNP), tanto en regiones codificantes como no codificantes del gen. Estas variaciones suelen estar presentes con frecuencias relativamente altas en la población general. Los estudios de asociación de genoma completo ( GWAS ) han utilizado este tipo de variación genética común para identificar loci genéticos asociados con la variabilidad en rasgos fenotípicos. En el campo cardiovascular, esta potente técnica se ha utilizado para detectar loci involucrados en la variación de parámetros electrocardiográficos (es decir , la duración de los intervalos PR , QRS y QTc ) en la población general. [ 16 ] La razón de ser de esta técnica es que la variación genética común presente en la población general puede influir en la conducción cardíaca en individuos sanos. Estos estudios identificaron de forma consistente la región genómica SCN5A-SCN10A en el cromosoma 3 como asociada con la variación en el intervalo QTc, la duración del QRS y el intervalo PR. [ 16 ] Estos resultados indican que la variación genética en el locus SCN5A no solo está involucrada en la genética de la enfermedad, sino que también juega un papel en la variación de la función cardíaca entre individuos en la población general.

El canal de sodio cardíaco Na V 1.5 ha sido durante mucho tiempo un objetivo común en el tratamiento farmacológico de los eventos arrítmicos. Clásicamente, los bloqueadores de los canales de sodio que bloquean la corriente máxima de sodio se clasifican como agentes antiarrítmicos de clase I y se subdividen a su vez en clase IA, IB y IC, según su capacidad para modificar la duración del potencial de acción cardíaco. [ 32 ] [ 33 ] El uso de estos bloqueadores de los canales de sodio está indicado, entre otros, en pacientes con taquiarritmia por reentrada ventricular en el contexto de isquemia cardíaca y en pacientes con fibrilación auricular en ausencia de cardiopatía estructural. [ 33 ]

Véase también

Notas

Referencias

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