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SARM1

La proteína SARM1, que contiene el motivo alfa estéril y TIR, es una enzima codificada en humanos por el gen SARM1 . Es el miembro más conservado evolutivamente de la familia de...

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La proteína SARM1, que contiene el motivo alfa estéril y TIR, es una enzima codificada en humanos por el gen SARM1 . Es el miembro más conservado evolutivamente de la familia del receptor Toll/interleucina-1 (TIR). [ 5 ] [ 6 ] El dominio TIR de SARM1 posee una actividad enzimática NADasa intrínseca altamente conservada en arqueas , plantas, nematodos , moscas de la fruta y humanos. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] En mamíferos, SARM1 se expresa abundantemente en neuronas , donde reside tanto en cuerpos celulares como en axones , y puede asociarse con mitocondrias . [ 10 ]

Función

Aunque SARM1 se ha estudiado como una proteína adaptadora del receptor tipo Toll en un contexto inmunitario, su función más estudiada en mamíferos es como sensor de estrés metabólico y ejecutor de la muerte celular neuronal y del axón. [ 5 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] Debido a que SARM1 se expresa en gran medida en el sistema nervioso , la mayoría de los estudios sobre SARM1 se centran en la degeneración neuronal, pero también se puede encontrar en otros tejidos, especialmente en macrófagos y células T. [ 16 ] [ 17 ] Al generar cADPR o NAADP , SARM1 puede funcionar como una enzima de señalización de Ca 2+ similar a CD38 . [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

Regulación de la actividad enzimática

El dominio TIR de SARM1 es una enzima NAD(P)asa multifuncional capaz de hidrolizar NAD + o NADP , ciclar NAD + o NADP para formar cADPR o cADPRP, y transglicosidar (intercambio de bases) de NAD + o NADP con piridinas libres para formar moléculas como NAADP . [ 6 ] [ 8 ] [ 23 ] [ 20 ] [ 24 ] [ 21 ] [ 25 ] Para NAD + , la actividad de transglicosidación (intercambio de bases) de SARM1 se extiende más allá de las piridinas simples e incluye muchas bases nucleofílicas heterocíclicas. [ 26 ]

La actividad enzimática de SARM1 puede ser regulada en el sitio ortostérico del dominio TIR por metabolitos naturales como la nicotinamida , el NADP y el ribósido del ácido nicotínico. [ 6 ] [ 21 ] [ 27 ] También se ha demostrado que pequeñas moléculas químicas no endógenas inhiben la actividad enzimática de SARM1 en el sitio ortostérico o cerca de él. [ 26 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]

Además, la actividad enzimática de SARM1 puede ser regulada por su sitio alostérico en el dominio ARM, que puede unirse a NMN o NAD + . [ 13 ] [ 26 ] La proporción de NMN / NAD + en las células determina la actividad enzimática de SARM1. [ 13 ] [ 21 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] Una versión permeable a la célula modificada químicamente de NMN, CZ-48, probablemente activa SARM1 a través de la interacción con esta región alostérica. [ 20 ] [ 35 ] Dos neurotoxinas estudiadas durante mucho tiempo , Vacor y 3-acetilpiridina, causan neurodegeneración al activar SARM1. Tanto Vacor como 3-acetilpiridina pueden ser modificados por NAMPT para convertirse en sus versiones mononucleotídicas (Vacor-MN o 3-AP-MN) que se unen a la región del dominio ARM alostérico de SARM1 y activan su actividad NADasa del dominio TIR. [ 36 ] [ 37 ] Cuando los niveles de NAD + son bajos, el mononucleótido de ácido nicotínico (NaMN) puede unirse a la región alostérica e inhibir la actividad de SARM1, [ 38 ] lo que explica la potente protección axonal proporcionada al tratar neuronas con el precursor de NaMN, el ribósido de ácido nicotínico (NaR), mientras se inhibe NAMPT . [ 39 ] Los enfoques de cribado químico también han identificado inhibidores covalentes de la región del dominio ARM alostérico de SARM1. [ 24 ] [ 40 ]

Otras vías de señalización pro-degenerativas, como la vía de la MAP quinasa , se han relacionado con la activación de SARM1. Se ha demostrado que la señalización de MAPK promueve la pérdida de NMNAT2, promoviendo así la activación de SARM1. [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] La activación de SARM1 también desencadena la cascada de la MAP quinasa , lo que indica que puede existir algún tipo de bucle de retroalimentación. [ 44 ]

Relevancia para las enfermedades humanas

Las posibles implicaciones de la vía SARM1 con respecto a la salud humana pueden encontrarse en modelos animales de neurodegeneración, donde la pérdida de SARM1 es neuroprotectora en modelos de lesión cerebral traumática , [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 31 ] [ 50 ] [ 51 ] neuropatía inducida por quimioterapia , [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] [ 29 ] [ 55 ] [ 56 ] [ 31 ] neuropatía diabética , [ 56 ] [ 57 ] afecciones oculares degenerativas, [ 58 ] [ 59 ] [ 60 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] [ 64 ] muerte de células de Schwann inducida por fármacos , [ 65 ] enfermedad de Charcot-Marie-Tooth , [ 66 ] y paraplejía espástica hereditaria . [ 67 ]

Los alelos con pérdida de función del gen SARM1 también se presentan de forma natural en la población humana, lo que podría alterar la susceptibilidad a diversas afecciones neurológicas. [ 68 ]

Mutaciones específicas en el gen humano NMNAT2 , que codifica un regulador clave de la actividad de SARM1, han vinculado el mecanismo de degeneración walleriana con dos enfermedades neurológicas humanas: la secuencia de deformación por acinesia fetal [ 69 ] y la polineuropatía de inicio en la infancia con eritromelalgia [ 70 ] . Se han descrito mutaciones en el gen humano SARM1 que dan lugar a una proteína SARM1 con actividad NADasa constitutiva en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) [ 71 ] [ 72 ] .

Vía de degeneración walleriana

La proteína SARM1 desempeña un papel central en la vía de degeneración walleriana . La función de este gen en dicha vía se identificó por primera vez en un estudio de mutagénesis en Drosophila melanogaster , [ 11 ] y posteriormente la eliminación genética de su homólogo en ratones demostró una protección robusta de los axones seccionados, comparable a la de la mutación Wld S (una mutación en ratones que produce una degeneración walleriana retardada). [ 11 ] [ 12 ] La pérdida de SARM1 en neuronas derivadas de iPSC humanas también protege los axones. [ 73 ]

La proteína SARM1 tiene una señal de localización mitocondrial, una región N-terminal autoinhibitoria que consta de motivos armadillo (ARM) / HEAT , dos dominios de motivo alfa estéril (SAM) responsables de la multimerización y un dominio C-terminal del receptor Toll/Interleucina-1 (TIR) ​​que posee actividad enzimática. [ 12 ] La unidad funcional de SARM1 es un anillo octamérico. [ 74 ] En neuronas sanas, la actividad enzimática de SARM1 está mayormente autoinhibida a través de interacciones intramoleculares e intermoleculares entre dominios ARM-ARM, ARM-SAM y ARM-TIR, así como interacciones entre un dúplex de anillos octaméricos. [ 75 ] [ 35 ] [ 15 ] [ 14 ] [ 13 ] [ 76 ]

La actividad enzimática de SARM1 está ajustada críticamente a la actividad de otra enzima axonal, NMNAT2 . NMNAT2 es una proteína lábil en los axones y se degrada rápidamente después de una lesión axonal. [ 77 ] NMNAT2 es una transferasa que utiliza ATP para convertir el mononucleótido de nicotinamida (NMN) en NAD + . Sorprendentemente, la pérdida genética de NMNAT2 en ratones conduce a letalidad embrionaria que puede ser rescatada completamente por la pérdida genética de SARM1, lo que indica que SARM1 actúa después de NMNAT2. [ 78 ] Por lo tanto, cuando NMNAT2 se degrada después de una lesión axonal, SARM1 se activa. Por el contrario, la sobreexpresión de la proteína Wld S (que contiene NMNAT1 funcional), NMNAT1 dirigida al axón o la propia NMNAT2 pueden proteger los axones y evitar que SARM1 se active. [ 79 ] [ 80 ] [ 81 ] [ 82 ] [ 83 ] [ 84 ] [ 85 ] [ 86 ] [ 87 ] Estos hallazgos conducen a la hipótesis y posterior demostración de que el sustrato de NMNAT2, NMN, que debería aumentar cuando NMNAT2 se degrada después de una lesión, puede promover la degeneración axonal a través de SARM1. [ 88 ] [ 89 ] Estudios posteriores revelaron que NMN podría activar la actividad enzimática de SARM1. [ 20 ] [ 35 ] A través de una combinación de ensayos estructurales, bioquímicos, biofísicos y celulares, se reveló que SARM1 está sintonizado a la actividad de NMNAT al detectar la proporción de NMN/NAD + . [ 13 ] Esta proporción es detectada por una región alostérica en la región del dominio ARM de SARM1 que puede unirse a NMN o NAD + . La unión de NAD + está asociada con el estado autoinhibido de SARM1, [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] mientras que la unión de NMN a la región alostérica produce un cambio conformacional en el dominio ARM que permite la multimerización de los dominios TIR de SARM1 y la activación enzimática. [ 13 ] [ 26 ] [ 33 ] [ 34 ]

La activación de SARM1 localmente desencadena un colapso rápido de los niveles de NAD + en la sección distal del axón lesionado, que luego sufre degeneración. [ 90 ] Posteriormente se demostró que este colapso en los niveles de NAD + se debe a que el dominio TIR de SARM1 tiene actividad intrínseca de escisión de NAD + . [ 6 ] SARM1 puede hidrolizar NAD + en nicotinamida y adenosina difosfato ribosa (ADPR), generar ADPR cíclico (cADPR) o mediar una reacción de intercambio de bases con ADPR y bases libres que contienen anillos de piridina , como la nicotinamida. [ 6 ] [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] La activación de la actividad NADasa de SARM1 es necesaria y suficiente para colapsar los niveles de NAD + e iniciar la vía de degeneración walleriana. [ 90 ] [ 6 ] La pérdida de NAD + es seguida por el agotamiento de ATP , defectos en el movimiento mitocondrial y despolarización, influjo de calcio, externalización de fosfatidilserina y pérdida de permeabilidad de la membrana antes de la autodestrucción axonal catastrófica. [ 91 ]

La activación de SARM1 debido a la pérdida de NMNAT2 en las neuronas también provoca una respuesta neuroinflamatoria pro-degenerativa de los macrófagos del sistema nervioso periférico y de los astrocitos y la microglía del sistema nervioso central . [ 92 ] [ 93 ]

Referencias

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