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genoma de referencia

La primera impresión del genoma de referencia humano, presentada como una serie de libros, se exhibió en la Wellcome Collection de Londres. Un genoma de referencia es un ensambl...

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La primera impresión del genoma de referencia humano, presentada como una serie de libros, se exhibió en la Wellcome Collection de Londres.

Un genoma de referencia es un ensamblaje genómico que representa la secuencia genética completa de un organismo como una cadena continua de nucleótidos (A, T, C y G). Para que un ensamblaje sirva como genoma de referencia, generalmente se acompaña de anotaciones, producidas mediante un proceso conocido como anotación de ADN o genoma . Las anotaciones especifican las coordenadas genómicas (ubicaciones de inicio y fin) de los genes , exones , intrones y ARNm , y a menudo se emparejan con las secuencias de transcripción (ARNm) y proteínas correspondientes (predichas por algoritmo o validadas experimentalmente). [ 1 ]

Existen genomas de referencia para una amplia variedad de especies , incluyendo virus , bacterias , hongos , plantas y animales , y difieren en su construcción y representación. Un genoma de referencia puede derivarse de un solo individuo o de múltiples individuos cuyas secuencias se combinan en un ensamblaje representativo: un haplotipo . Dos factores principales determinan la calidad del ensamblaje del genoma de referencia: la tecnología de secuenciación , que afecta la precisión de la secuencia, y el nivel de ensamblaje, que indica cuán completa es la representación del genoma. [ 2 ] [ 3 ]

Lo ideal es un ensamblaje a nivel cromosómico, que consiste en una secuencia de ADN completa para cada cromosoma sin segmentos no ubicados. Sin embargo, lograr esto sigue siendo un desafío técnico, especialmente para genomas grandes o repetitivos (densos en elementos repetitivos ). Las tecnologías de secuenciación anteriores a menudo producían ensamblajes a nivel de contig (secuencias cortas contiguas) o andamio (conjuntos ordenados de contigs), con un contexto cromosómico limitado. El tamaño exacto de estos fragmentos depende de la plataforma de secuenciación y los métodos bioinformáticos disponibles en ese momento. [ 4 ]

Para los ensamblajes que no están completamente resueltos, se suelen utilizar estadísticas descriptivas como N50 y L50 para caracterizar la contigüidad y la fragmentación del ensamblaje; estas métricas se explican en la sección Contigs y andamios .

Los genomas de referencia son fundamentales para la investigación ómica , en particular la genómica . Proporcionan una referencia para "mapear" los datos de secuencias de ADN de muchos individuos, lo que permite la identificación eficiente de la ubicación genómica de estas secuencias y la detección de polimorfismos (diferencias de secuencia entre individuos) a través de un proceso conocido como llamada de variantes . [ 5 ]

Las limitaciones de esta práctica, como el sesgo de referencia y la subrepresentación de la diversidad poblacional, han llevado al desarrollo de conjuntos de referencia a nivel poblacional y pangenomas . [ 6 ]

Los genomas de referencia y sus anotaciones son accesibles públicamente a través de navegadores y archivos genómicos en línea como Ensembl , [ 7 ] el Archivo Europeo de Nucleótidos (ENA) en EMBL-EBI , el Navegador Genómico de UCSC y NCBI .

Propiedades de los genomas de referencia

Medidas de longitud

La longitud de un genoma se puede medir de múltiples maneras diferentes.

Una forma sencilla de medir la longitud del genoma es contar el número de pares de bases en el ensamblaje. [ 8 ]

La ruta dorada es una medida alternativa de longitud que omite regiones redundantes como haplotipos y regiones pseudoautosómicas . [ 9 ] [ 10 ] Generalmente se construye superponiendo información de secuenciación sobre un mapa físico para combinar información de andamiaje. Es una "mejor estimación" de cómo se verá el genoma y normalmente incluye huecos, lo que la hace más larga que el ensamblaje típico de pares de bases. [ 11 ]

Contigs y andamios

Diagrama de la disposición de las lecturas, que forman contigs y que pueden ensamblarse en andamios durante el proceso completo de secuenciación y ensamblaje de un genoma de referencia. El espacio entre el contig 1 y el 2 se indica como secuenciado, formando un andamio, mientras que el otro espacio no se secuenció y separa los andamios 1 y 2.

El ensamblaje de genomas de referencia requiere lecturas superpuestas, creando contigs , que son regiones de ADN contiguas de secuencias consenso . [ 12 ] Si hay huecos entre contigs, estos se pueden rellenar mediante andamiaje , ya sea mediante amplificación de contigs con PCR y secuenciación o mediante clonación de cromosomas artificiales bacterianos (BAC) . [ 13 ] [ 12 ] Rellenar estos huecos no siempre es posible; en este caso, se crean múltiples andamios en un ensamblaje de referencia. [ 14 ] Los andamios se clasifican en 3 tipos: 1) Colocados, cuyo cromosoma, coordenadas genómicas y orientación se conocen; 2) No localizados, cuando solo se conoce el cromosoma pero no las coordenadas ni la orientación; 3) No colocados, cuyo cromosoma no se conoce. [ 15 ]

El número de contigs y andamios , así como sus longitudes promedio, son parámetros relevantes, entre muchos otros, para la evaluación de la calidad del ensamblaje de un genoma de referencia, ya que proporcionan información sobre la continuidad del mapeo final a partir del genoma original. Cuanto menor sea el número de andamios por cromosoma, hasta que un solo andamio ocupe un cromosoma completo, mayor será la continuidad del ensamblaje del genoma. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] Otros parámetros relacionados son N50 y L50 . N50 es la longitud de los contigs/andamios en los que el 50% del ensamblaje se encuentra en fragmentos de esta longitud o mayores, mientras que L50 es el número de contigs/andamios cuya longitud es N50. Cuanto mayor sea el valor de N50, menor será el valor de L50, y viceversa, lo que indica una alta continuidad en el ensamblaje. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]

Genomas de mamíferos

El Consorcio de Referencia Genómica (GRC, por sus siglas en inglés), un grupo de menos de 20 científicos de diversos institutos de investigación genómica, entre los que se incluyen el Instituto Europeo de Bioinformática , el Centro Nacional de Información Biotecnológica , el Instituto Sanger y el Instituto del Genoma McDonnell de la Universidad de Washington en San Luis , mantiene y mejora continuamente los genomas de referencia. El GRC sigue mejorando los genomas de referencia mediante la creación de nuevos alineamientos con menos huecos y la corrección de errores en la secuencia.

genoma de referencia humano

El genoma de referencia humano original se derivó de trece voluntarios anónimos de Buffalo, Nueva York . Los donantes fueron reclutados mediante un anuncio en The Buffalo News , el domingo 23 de marzo de 1997. Los primeros diez voluntarios varones y diez mujeres fueron invitados a concertar una cita con los asesores genéticos del proyecto y donar sangre de la cual se extrajo ADN. Como resultado de cómo se procesaron las muestras de ADN, aproximadamente el 80 por ciento del genoma de referencia provino de ocho personas; un varón, designado RP11 , representa el 66 por ciento del genoma total. El sistema de grupos sanguíneos ABO difiere entre los humanos, pero el genoma de referencia humano contiene solo un alelo O , aunque los demás están anotados . [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]

Evolución del coste de secuenciar un genoma humano desde 2001 hasta 2021, en comparación con la Ley de Moore.

A medida que el costo de la secuenciación de ADN disminuye y surgen nuevas tecnologías de secuenciación de genoma completo , se siguen generando más secuencias genómicas. En varios casos, personas como James D. Watson tuvieron su genoma ensamblado usando secuenciación masiva paralela de ADN . [ 27 ] [ 28 ] La comparación entre la referencia (ensamblaje NCBI36/hg18) y el genoma de Watson reveló 3,3  millones de diferencias de polimorfismos de un solo nucleótido , mientras que alrededor del 1,4 por ciento de su ADN no pudo coincidir en absoluto con el genoma de referencia. [ 26 ] [ 27 ] Para regiones donde se sabe que hay variación a gran escala, se ensamblan conjuntos de loci alternativos junto con el locus de referencia.

Ideograma de cromosomas del ensamblaje del genoma de referencia humano GRCh38/hg38. Los patrones de bandas característicos se muestran en negro, gris y blanco, mientras que los huecos y las regiones parcialmente ensambladas se muestran en azul y rosa, respectivamente. Referencia: Visor de datos del genoma del NCBI. [ 29 ]

El último ensamblaje del genoma de referencia humano, publicado por el Consorcio de Referencia del Genoma , fue GRCh38 en 2017. [ 30 ] Se agregaron varios parches para actualizarlo, el parche más reciente es GRCh38.p14, publicado el 3 de febrero de 2022. [ 31 ] [ 32 ] Esta compilación tiene solo 349 huecos en todo el ensamblaje, lo que implica una gran mejora en comparación con la primera versión, que tenía aproximadamente 150 000 huecos. [ 23 ] Los huecos se encuentran principalmente en áreas como telómeros , centrómeros y secuencias repetitivas largas , con el hueco más grande a lo largo del brazo largo del cromosoma Y, una región de ~30 Mb de longitud (~52 % de la longitud del cromosoma Y). [ 33 ] El número de bibliotecas de clones genómicos que contribuyen a la referencia ha aumentado constantemente a >60 a lo largo de los años, aunque el RP11 individual todavía representa el 70 % del genoma de referencia. [ 34 ] El análisis genómico de este varón anónimo sugiere que es de ascendencia africana-europea. [ 34 ] Según el sitio web del GRC, su próxima versión del ensamblaje del genoma humano (versión GRCh39) está actualmente "pospuesta indefinidamente". [ 35 ]

En 2022, el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), [ 36 ] un esfuerzo abierto y comunitario, publicó el primer genoma de referencia completamente ensamblado (versión T2T-CHM13), sin huecos en el ensamblaje. No contenía un cromosoma Y hasta la versión 2.0. [ 37 ] [ 38 ] Este ensamblaje permite examinar la evolución de la secuencia centromérica y pericentromérica. El consorcio empleó métodos rigurosos para ensamblar, limpiar y validar regiones repetitivas complejas que son particularmente difíciles de secuenciar. [ 39 ] Utilizó secuenciación de lectura ultralarga (>100 kb) para secuenciar con precisión las duplicaciones segmentarias . [ 40 ]

La secuencia T2T-CHM13 se obtuvo de CHM13hTERT, una línea celular derivada de una mola hidatiforme esencialmente haploide . "CHM" significa "Mola Hidatiforme Completa" y "13" es su número de línea. "hTERT" significa " Transcriptasa Inversa de la Telomerasa Humana ". La línea celular se transfectó con el gen TERT, responsable del mantenimiento de la longitud de los telómeros y, por lo tanto, contribuye a la inmortalidad de la línea celular . [ 41 ] Una mola hidatiforme contiene dos copias del mismo genoma parental y, por lo tanto, es esencialmente haploide. Esto elimina la variación alélica y permite una mayor precisión en la secuenciación. [ 40 ]

Los ensamblajes recientes del genoma son los siguientes: [ 42 ]

Limitaciones

Para gran parte de un genoma, la referencia proporciona una buena aproximación del ADN de cualquier individuo. Pero en regiones con alta diversidad alélica , como el complejo mayor de histocompatibilidad en humanos y las principales proteínas urinarias de ratones, el genoma de referencia puede diferir significativamente de otros individuos. [ 43 ] [ 44 ] [ 45 ] Debido a que el genoma de referencia es una secuencia distinta "única", lo que le confiere utilidad como índice o localizador de características genómicas, existen limitaciones en cuanto a la fidelidad con la que representa el genoma humano y su variabilidad . La mayoría de las muestras iniciales utilizadas para la secuenciación del genoma de referencia provenían de personas de ascendencia europea. En 2010, se descubrió que, al ensamblar de novo genomas de poblaciones africanas y asiáticas con el genoma de referencia del NCBI (versión NCBI36), estos genomas tenían secuencias de ~5 Mb que no se alineaban con ninguna región del genoma de referencia. [ 46 ]

Los siguientes proyectos del Proyecto Genoma Humano buscan abordar una caracterización más profunda y diversa de la variabilidad genética humana, que el genoma de referencia no puede representar. El Proyecto HapMap , activo durante el período 2002-2010, con el propósito de crear un mapa de haplotipos y sus variaciones más comunes entre diferentes poblaciones humanas. Se estudiaron hasta 11 poblaciones de diferente ascendencia, como individuos del grupo étnico Han de China, gujaratis de la India, el pueblo yoruba de Nigeria o el pueblo japonés , entre otros. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] [ 50 ] El Proyecto 1000 Genomas , llevado a cabo entre 2008 y 2015, con el objetivo de crear una base de datos que incluya más del 95% de las variaciones presentes en el genoma humano y cuyos resultados puedan usarse en estudios de asociación con enfermedades ( GWAS ) como diabetes, enfermedades cardiovasculares o autoinmunes. En este proyecto se estudiaron un total de 26 grupos étnicos, ampliando el alcance del proyecto HapMap a nuevos grupos étnicos como el pueblo Mende de Sierra Leona, el pueblo vietnamita o el pueblo bengalí . [ 51 ] [ 52 ] [ 53 ] [ 54 ] El Proyecto Pangenoma Humano , que inició su fase inicial en 2019 con la creación del Consorcio de Referencia del Pangenoma Humano, busca crear el mapa más grande de variabilidad genética humana tomando como punto de partida los resultados de estudios previos. [ 55 ] [ 56 ]

genoma de referencia del ratón

Los ensamblajes recientes del genoma del ratón son los siguientes: [ 42 ]

Otros genomas

Desde que se completó el Proyecto Genoma Humano, se han iniciado múltiples proyectos internacionales, centrados en el ensamblaje de genomas de referencia para muchos organismos. Los organismos modelo (por ejemplo, el pez cebra ( Danio rerio ), el pollo ( Gallus gallus ), Escherichia coli , etc.) son de especial interés para la comunidad científica, así como, por ejemplo, las especies en peligro de extinción (por ejemplo, el arowana asiático ( Scleropages formosus ) o el bisonte americano ( Bison bison )). A agosto de 2022, la base de datos del NCBI admite 71 886 genomas parcial o completamente secuenciados y ensamblados de diferentes especies, como 676 mamíferos , 590 aves y 865 peces . También son destacables las cifras de 1796 genomas de insectos , 3747 hongos , 1025 plantas , 33 724 bacterias , 26 004 virus y 2040 arqueas . [ 57 ] Muchas de estas especies tienen datos de anotación asociados con sus genomas de referencia que pueden ser consultados públicamente y visualizados en navegadores de genomas como Ensembl y UCSC Genome Browser . [ 58 ] [ 59 ]

Algunos ejemplos de estos proyectos internacionales son: el Proyecto del Genoma del Chimpancé , llevado a cabo entre 2005 y 2013 conjuntamente por el Broad Institute y el McDonnell Genome Institute de la Universidad de Washington en St. Louis , que generó los primeros genomas de referencia para 4 subespecies de Pan troglodytes ; [ 60 ] [ 61 ] el Proyecto del Genoma de 100K Patógenos , que comenzó en 2012 con el objetivo principal de crear una base de datos de genomas de referencia para 100 000 microorganismos patógenos para usar en salud pública, detección de brotes, agricultura y medio ambiente; [ 62 ] el Proyecto BioGenoma de la Tierra , que comenzó en 2018 y tiene como objetivo secuenciar y catalogar los genomas de todos los organismos eucariotas en la Tierra para promover proyectos de conservación de la biodiversidad. Dentro de este gran proyecto científico hay hasta 50 proyectos afiliados de menor escala como el Proyecto BioGenoma de África o el Proyecto de 1000 Genomas de Hongos . [ 63 ] [ 64 ] [ 65 ]

Véase también

Referencias

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  • Consorcio de Referencia del Genoma
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