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activación del ARN

La activación de ARN (RNAa) es un fenómeno de regulación génica guiado por ARN pequeños y dependiente de Argonaute (Ago) en el que los ARN cortos de doble cadena (dsRNA) dirigid...

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La activación de ARN (RNAa) es un fenómeno de regulación génica guiado por ARN pequeños y dependiente de Argonaute (Ago) en el que los ARN cortos de doble cadena (dsRNA) dirigidos al promotor inducen la expresión del gen diana a nivel transcripcional/epigenético. La RNAa fue descrita por primera vez en un artículo de PNAS de 2006 por Li et al . [ 1 ] , quienes también acuñaron el término "RNAa" [ 1 ] como contraste a la interferencia de ARN ( RNAi ) para describir este fenómeno de activación génica. Los dsRNA que desencadenan la RNAa se han denominado ARN pequeños activadores (saRNA) [ 2 ] . A diferencia de la RNAi, donde los ARN pequeños suelen conducir al silenciamiento génico , la RNAa demuestra que los ARN pequeños también pueden actuar como activadores de la expresión génica.

Historia y descubrimiento

El RNAa fue descrito por primera vez en 2006 por Long-Cheng Li y sus colegas de la Universidad de California, San Francisco (UCSF). [ 1 ] Demostraron que los ARN bicatenarios sintéticos, denominados saRNA, podían dirigirse a los promotores génicos e inducir una regulación positiva potente y sostenida de la expresión génica en células humanas. Este descubrimiento desafió la visión predominante de los ARN pequeños como reguladores exclusivamente negativos de la expresión génica. El grupo de Li acuñó el término " ARN activador pequeño " (saRNA) para distinguir estos ARN de aquellos que median el silenciamiento génico. [ 1 ]

Poco después, en 2007, Janowski et al . confirmaron independientemente el RNAa, demostrando que los dsRNA podían activar la expresión del gen del receptor de progesterona . [ 3 ] Investigaciones posteriores revelaron que los miRNA endógenos, tradicionalmente conocidos por el silenciamiento génico, también podían activar la expresión génica a través de un proceso denominado RNAa mediado por miRNA (mi-RNAa). [ 4 ] [ 5 ] Desde el descubrimiento inicial del RNAa en células humanas, muchos otros grupos han realizado observaciones similares en diferentes especies de mamíferos, incluyendo humanos, primates no humanos, ratas y ratones; [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] plantas [ 9 ] y C. elegans. [ 10 ] [ 11 ]

Mecanismos del ARNa

El mecanismo molecular de la RNAa no se comprende completamente. De forma similar a la RNAi, se ha demostrado que la RNAa en mamíferos requiere miembros del clado Ago de proteínas Argonaute , en particular Ago2, [ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] pero posee una cinética distinta a la de la RNAi, caracterizada por un inicio retardado y una actividad sostenida durante múltiples divisiones celulares. [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] En contraste con la RNAi, los saRNA dirigidos al promotor inducen una activación prolongada de la expresión génica asociada con cambios epigenéticos. [ 1 ] [ 3 ] [ 16 ]

ARNa mediado por saRNA y el complejo RITA

El mecanismo de la activación transcripcional mediada por saRNA se centra en el complejo de activación transcripcional inducida por ARN (RITA). [ 17 ] Este complejo incluye:

  • Argonaute 2 (AGO2): AGO2 se une a la cadena guía del saRNA y facilita su direccionamiento al promotor del gen. AGO2 es la principal proteína Argonaute implicada en la RNAa mediada por saRNA. [ 17 ] [ 12 ]
  • Helicasa de ARN A (RHA): Se cree que la RHA desenrolla la hélice de ADN, permitiendo que el saRNA se una a su secuencia diana. [ 17 ]
  • CTR9 (Componente del complejo PAF1): CTR9, una parte clave del complejo PAF1 (PAF1C), se recluta al promotor. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ] PAF1C desempeña un papel crucial en la regulación de la actividad de la ARN polimerasa II (RNAP II). [ 21 ] [ 22 ]

El ensamblaje del complejo RITA en el promotor del gen diana conduce a un cambio en la maquinaria transcripcional, promoviendo la transición de la ARN polimerasa II en pausa a la elongación. Esto se evidencia por cambios en los patrones de fosforilación en el sitio de inicio de la transcripción (TSS): una disminución de la ARN polimerasa II fosforilada en Ser5 (en pausa) y un aumento de la ARN polimerasa II fosforilada en Ser2 (en elongación). [ 17 ] La monoubiquitinación de la histona H2B también es un evento epigenético temprano asociado con el ARNa, que promueve modificaciones adicionales de las histonas que mejoran la transcripción activa. [ 17 ]

ARNa mediado por miRNA (mi-RNAa)

Los microARN endógenos, conocidos generalmente por su papel en el silenciamiento génico postranscripcional, también pueden activar la expresión génica. Los mecanismos de activación de los microARN son diversos. Se han propuesto varios modelos:

  • Liberación de la ARN polimerasa II detenida: se ha demostrado, por ejemplo, que miR-34a se une a un ARN largo no codificante (lncRNA) transcrito a partir del promotor ZMYND10 . Esta interacción recluta el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), que luego forma un complejo con DDX21 y CDK9 (componentes del factor de elongación de la transcripción positivo b, P-TEFb). Este complejo facilita la liberación de la ARN polimerasa II detenida en el promotor, permitiendo la transcripción activa. [ 23 ]
  • Dirigido a la caja TATA: Se ha demostrado que algunos miRNA, incluidos los codificados por el virus VIH-1 y los endógenos humanos, se dirigen directamente al motivo de la caja TATA en los promotores de genes para facilitar el ensamblaje de los complejos de preiniciación (PIC) y la iniciación de la transcripción. [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ]
  • Direccionamiento de transcritos de ARN: Algunos miRNA pueden unirse a transcritos de ARN que se superponen con el promotor. [ 27 ]
  • Formación de triple hélice de ADN: Los miRNA pueden unirse directamente al ADN de doble cadena (dsDNA) en secuencias ricas en purinas, formando estructuras de triple hélice que regulan positivamente la expresión génica. Esta interacción, identificada mediante métodos biofísicos y el algoritmo computacional Trident, sugiere un nuevo mecanismo de activación génica mediada por miRNA. [ 28 ] Las proteínas Argonaute pueden estabilizar estas triple hélices de miRNA-ADN. [ 29 ]

Importación nuclear

Un aspecto crítico de la ARN polimerasa es la importación nuclear de ARN pequeños y microARN. Si bien los mecanismos exactos aún están bajo investigación, se han implicado varias vías:

  • Importina-8: Se ha demostrado que la importina-8 media la importación nuclear de miRNAs maduros. [ 30 ]
  • Transporte dependiente de AGO2: AGO2 en sí mismo puede desempeñar un papel en la localización nuclear de los saRNA. [ 17 ]

Conservación del ARNa

Se ha observado ARNa en una amplia gama de organismos, lo que sugiere su conservación evolutiva y su importancia biológica fundamental. Se ha documentado en:

  • Mamíferos: Se ha demostrado la presencia de ARNa en células de humanos, primates no humanos, ratones y ratas. [ 7 ] [ 14 ]
  • C. elegans : En C. elegans , la proteína Argonaute CSR-1, junto con sus cofactores 22G-RNA, es necesaria para la segregación cromosómica y contrarresta el silenciamiento epigenético para promover la expresión génica. [ 10 ] [ 31 ] [ 32 ]
  • Plantas: En las plantas, la metilación del ADN dirigida por ARN (RdDM) puede inducir la activación transcripcional, creando epialelos hereditarios. [ 9 ]
  • Insectos: Se ha demostrado la presencia de ARNa en insectos, donde puede utilizarse para activar genes tanto endógenos como exógenos. [ 33 ]
  • Garrapatas: Se ha demostrado que el ARNa regula los genes de la endoquitinasa en las garrapatas. [ 34 ]

Aplicaciones

Como herramienta de investigación

El ARN de afinidad (RNAa) ha sido utilizado como una herramienta conveniente por muchos científicos para estudiar la función génica en lugar de la sobreexpresión génica basada en vectores. [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Aplicaciones terapéuticas

El ARN antisentido (RNAa) ofrece un potencial terapéutico prometedor debido a su capacidad para aumentar la expresión génica. Esto proporciona un enfoque diferente para el tratamiento de enfermedades causadas por la subexpresión génica o mutaciones con pérdida de función. Se han probado RNA antisentido (saRNA) para varios genes en diversos modelos celulares y animales de enfermedades para evaluar su eficacia terapéutica. [ 38 ]

  • Cáncer: Los saRNA se han utilizado para reactivar genes supresores de tumores, inhibir la proliferación de células cancerosas y reducir el crecimiento tumoral en modelos animales. [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ] [ 43 ] [ 44 ]
  • Trastornos metabólicos : Los saRNA se han utilizado para aumentar la expresión de SIRT1, mostrando potencial para revertir el síndrome metabólico, [ 45 ] y la obesidad. [ 46 ]
  • Trastornos cardiovasculares : Los saRNA dirigidos al gen VEGFA en forma de shRNA se han probado para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica y el infarto de miocardio. [ 6 ] [ 47 ] y la disfunción eréctil (DE). [ 48 ] La activación de la espectrina βII mediada por saRNA alivió la disfunción contráctil cardíaca inducida por isquemia/reperfusión (I/R). [ 49 ]
  • Trastornos genéticos y neuromusculares : Se ha investigado la aplicación de RNAa para la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), un trastorno neuromuscular hereditario dominante. La patología central de la DM1 implica una ganancia tóxica de función de repeticiones expandidas de CUG en el gen DMPK, que secuestran proteínas similares a Muscleblind (MBNL). Esto conduce a una deficiencia funcional de MBNL1 y una espliceopatía resultante causante de la enfermedad. [ 50 ] En un estudio, se diseñaron saRNAs para dirigirse al promotor del gen MBNL1. Se demostró que los saRNAs aumentaban la transcripción de MBNL1 y los niveles de proteína (aproximadamente 1,5–3 veces) en varios modelos celulares, incluidos los derivados de pacientes con DM1. Es fundamental que esta regulación positiva de MBNL1 endógeno fuera suficiente para corregir o mitigar significativamente defectos moleculares clave, como el empalme incorrecto del receptor de insulina (INSR), un biomarcador primario para la DM1. El estudio proporcionó una sólida prueba de concepto preclínica para el ARNa como estrategia terapéutica para abordar la causa raíz de la DM1 y ofreció principios de ingeniería clave para el diseño futuro de saRNA. [ 20 ]
  • Enfermedad neurodegenerativa : se han utilizado saRNAs dirigidos al gen BACE2 para reducir la producción de Abeta. [ 51 ]
  • Otras aplicaciones terapéuticas : los saRNA se han probado en varios otros modelos de enfermedades, incluyendo la lesión pulmonar aguda (ALI)/síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) [ 52 ] y la vitreorretinopatía proliferativa (PVR). [ 53 ]

Progreso clínico

Varias terapias basadas en saRNA han entrado en ensayos clínicos:

  • MTL-CEBPA: Este saRNA se dirige al gen C/EBPα y se está evaluando para el tratamiento del cáncer de hígado avanzado. Los primeros ensayos clínicos mostraron que MTL-CEBPA fue bien tolerado y demostró signos de actividad clínica. [ 54 ]

Referencias

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Lecturas adicionales

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  • Cómo activar tus genes