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RIPK1

La proteína quinasa 1 de serina/treonina que interactúa con el receptor (RIPK1) interviene en diversas vías celulares relacionadas con la supervivencia y la muerte celular. En c...

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La proteína quinasa 1 de serina/treonina que interactúa con el receptor (RIPK1) interviene en diversas vías celulares relacionadas con la supervivencia y la muerte celular. En cuanto a la muerte celular , RIPK1 participa en la apoptosis , la necroptosis y la PANoptosis . Algunas de las vías de supervivencia celular en las que participa RIPK1 incluyen NF-κB , Akt y JNK. [ 5 ]

RIPK1 es una enzima que en humanos está codificada por el gen RIPK1 , ubicado en el cromosoma 6. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Esta proteína pertenece a la familia de quinasas de proteínas de interacción con receptores (RIP) , que consta de siete miembros, siendo RIPK1 el ​​primero de la familia. [ 9 ]

Estructura

La proteína RIPK1 está compuesta por 671 aminoácidos y tiene un peso molecular de aproximadamente 76 kDa. Contiene un dominio de serina/treonina quinasa (KD) en el extremo N-terminal de 300 aminoácidos , un dominio de muerte (DD) en el extremo C-terminal de 112 aminoácidos y una región central entre el KD y el DD denominada dominio intermedio (ID).

  • El dominio quinasa desempeña diferentes funciones en la supervivencia celular y es importante en la inducción de la necroptosis . RIP interactúa con TRAF2 a través del dominio quinasa. El dominio quinasa también puede interactuar con Necrostatin-1, [ 10 ] que es un inhibidor alostérico de la actividad quinasa de RIPK1. La sobreexpresión de RIP sin actividad quinasa puede activar NF-kB .
  • El dominio de muerte es homólogo al DD de otros receptores como Fas , TRAILR2 (DR5) , TNFR1 y TRAILR1 (DR4) , por lo que puede unirse a estos receptores, así como a TRADD y FADD en el complejo de señalización de TNFR1. La sobreexpresión de RIP puede inducir apoptosis y activar NF-κB, pero la sobreexpresión del dominio de muerte de RIP puede bloquear la activación de NF-κB por TNF-R1. [ 11 ]
  • El dominio intermedio es importante para la activación de NF-kB y la señalización dependiente de (RHIM). A través del dominio intermedio, RIP puede interactuar con TRAF2, NEMO, RIPK3 , ZBP1 , OPTN [ 12 ] y otras moléculas y proteínas pequeñas, dependiendo del contexto celular.

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Dominios estructurales de RIPK1

Función

Aunque RIPK1 se ha estudiado principalmente en el contexto de la señalización de TNFR , RIPK1 también se activa en respuesta a diversos estímulos. [ 13 ]

El dominio quinasa, si bien es importante para las funciones necroptóticas (necróticas programadas), parece prescindible para las funciones de supervivencia. La actividad quinasa de RIPK1 también es necesaria para la apoptosis dependiente de RIPK1 en condiciones de agotamiento de IAP1/2, agotamiento de RIPK3 o agotamiento de MLKL. [ 14 ] [ 15 ] Además, el procesamiento proteolítico de RIPK1, a través de mecanismos dependientes e independientes de caspasas , desencadena letalidad que depende de la generación de uno o más productos de escisión C-terminales específicos de RIPk1 ante el estrés.

Función en la supervivencia celular

Se ha demostrado que la supervivencia celular puede regularse a través de diferentes vías mediadas por RIPK1 que, en última instancia, dan como resultado la expresión de NF-kB , un complejo proteico conocido por regular la transcripción del ADN y, por lo tanto, relacionado con los procesos de supervivencia. [ 16 ]

Señalización mediada por receptores

La vía más conocida de activación de NF-kB es la mediada por el receptor de muerte TNFR1, que comienza como en la vía de necroptosis con el ensamblaje de TRADD , RIPK1, TRAF2 y clAP1 en las balsas lipídicas de la membrana plasmática (se forma el complejo I). En la señalización de supervivencia, RIPK1 se poliubiquitina, lo que permite que NEMO (modulador esencial del factor de necrosis kappa B) se una a la quinasa IkB o complejo IKK. [ 17 ] Para activar IKK , las proteínas adaptadoras TAB2 y TAB3 reclutan a TAK1 o MEKK3, que fosforilan el complejo. Esto da como resultado la fosforilación de los inhibidores de NF-kB por el complejo IKK activado, lo que a su vez desencadena su poliubiquitinación y posterior degradación en el proteasoma 26S .

Como resultado, NF-kB puede migrar al núcleo, donde controlará la transcripción del ADN uniéndose a los promotores de genes específicos. Se cree que algunos de estos genes poseen propiedades antiapoptóticas y, además, promueven la degradación proteasómica de RIPK1, lo que da lugar a un ciclo de autorregulación.

Si bien se encuentra en el complejo I, también se ha demostrado que RIPK1 desempeña un papel en la activación de las MAP ( proteínas activadas por mitógenos ) quinasas como JNK, ERK y p38. En particular, JNK se encuentra tanto en las vías de muerte celular como en las de supervivencia, y su función en el proceso de muerte celular se ve suprimida por NF-kB activado. [ 5 ]

La señalización de supervivencia celular también puede estar mediada por TLR-3 ( receptores tipo Toll ) y TLR-4. En este proceso, RIPK1 se une a los receptores, donde se fosforila y poliubiquitina. Esto da lugar al reclutamiento de las proteínas activadoras del complejo IKK (TAK1, TAB1 y TAB2), lo que permite que NF-κB también migre al núcleo. RIPK2 participa en esta señalización mediada por TLR, lo que sugiere que podría existir una regulación de la supervivencia o muerte celular (los dos posibles resultados) mediante la interacción entre ambos miembros de la familia RIPK. [ 5 ] [ 9 ]

Activación mediada por estrés genotóxico

Tras el daño al ADN, RIPK1 media otra vía de activación de NF-kB en la que ocurren dos procesos simultáneos y exclusivos. Se crea un complejo proapoptótico, mientras que RIPK1 también media la interacción entre las subunidades PIDD, NEMO e IKK, lo que finalmente resulta en la activación del complejo IKK tras la interacción con la quinasa ATM (una proteína estimulada por roturas de doble cadena del ADN). Se cree que la interacción entre RIPK1 y PIDD a través de sus dominios de muerte promueve la supervivencia celular para neutralizar este complejo proapoptótico. [ 9 ]

Otros

Se ha observado que RIPK1 también puede interactuar con IGF-1R (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1) para activar JNK (cinasas N-terminales de c-Jun), puede estar relacionado con la señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico y se expresa ampliamente en células de glioblastoma , lo que sugiere que RIPK1 está involucrado en los procesos de supervivencia y proliferación celular. [ 5 ]

Función en la muerte celular

Necroptosis

La necroptosis es una forma programada de necrosis que comienza con el ensamblaje del ligando TNF (factor de necrosis tumoral) a su receptor de membrana, el TNFR (receptor del factor de necrosis tumoral). Una vez activado, el dominio intracelular del TNFR inicia el reclutamiento de la proteína adaptadora TRADD , que a su vez recluta a RIPK1 y a dos ubiquitina ligasas: TRAF2 y clAP1. Este complejo se denomina complejo I del TNFR-1. [ 18 ]

El complejo I es modificado por las IAP (proteínas inhibidoras de la apoptosis) y el LUBAC (complejo de ensamblaje de ubiquitinación lineal), que generan enlaces de ubiquitina lineales. La ubiquitinación del complejo I conduce a la activación de NF-κB , que a su vez activa la expresión de la proteína inhibidora FLIP , similar a FLICE . FLIP se une entonces a la caspasa-8 , formando un heterodímero de caspasa-8 y FLIP en el citosol que interrumpe la actividad de la caspasa-8 e impide que se produzca la apoptosis mediada por caspasa-8 . [ 19 ]

El ensamblaje del complejo II-b comienza entonces en el citosol. Este nuevo complejo contiene el heterodímero FLIP de la caspasa-8, así como RIPK1 y RIPK3. La inhibición de la caspasa dentro de este complejo permite que RIPK1 y RIPK3 se autofosforilen mutuamente, formando otro complejo llamado necrosoma. [ 20 ] El necrosoma comienza a reclutar MLKL (proteína similar al dominio de la cinasa de linaje mixto), que es fosforilada por RIPK3 e inmediatamente se transloca a las balsas lipídicas dentro de la membrana plasmática. Esto conduce a la formación de poros en la membrana, permitiendo que aumente el influjo de sodio —y, en consecuencia, la presión osmótica— , lo que finalmente causa la ruptura de la membrana celular. [ 20 ]

Apoptosis

La vía extrínseca apoptótica comienza con la formación del complejo TNFR-1-I, que contiene TRADD , RIPK1 y dos ubiquitina ligasas: TRAF2 y clAP1. [ 21 ] [ 18 ]

A diferencia de la vía necroptótica, esta vía no incluye la inhibición de la caspasa-8 . Por lo tanto, en ausencia de la función de NF-κB , no se produce FLIP y, en consecuencia, la caspasa-8 activa se ensambla con FADD , RIPK1 y RIPK3 en el citosol, formando lo que se conoce como complejo IIa. [ 20 ]

La caspasa-8 activa Bid, una proteína que se une a la membrana mitocondrial, permitiendo la liberación de moléculas mitocondriales intermembrana como el citocromo c . El citocromo c se une a Apaf 1 y moléculas de ATP, formando un complejo llamado apoptosoma . La activación de las caspasas 3 y 9 por el apoptosoma inicia una cascada proteolítica que finalmente conduce a la degradación de orgánulos y proteínas, y a la fragmentación del ADN, induciendo la muerte celular por apoptosis.

PANoptosis

La PANoptosis es una vía prominente de muerte celular inmunitaria innata, inflamatoria y lítica iniciada por sensores inmunitarios innatos y dirigida por caspasas y quinasas de proteínas que interactúan con receptores (RIPK) a través de PANoptosomas. [ 22 ] [ 23 ] Los PANoptosomas son complejos multiproteicos ensamblados por receptores de reconocimiento de patrones (PRR) codificados en la línea germinal (sensores inmunitarios innatos) en respuesta a patógenos, incluidas infecciones bacterianas, virales y fúngicas, así como patrones moleculares asociados a patógenos , patrones moleculares asociados a daños , citocinas y cambios homeostáticos durante infecciones, afecciones inflamatorias y cáncer . [ 24 ] [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ] [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ] RIPK1 ha sido identificado como un componente de múltiples PANoptosomas, incluyendo el ZBP1-PANoptosoma y el AIM2-PANoptosoma. Además, RIPK1 también impulsa la formación del RIPK1-PANoptosoma para inducir PANoptosis en respuesta a la inhibición de TAK1. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] TAK1 es un regulador central en la muerte celular que previene la activación espontánea del inflamasoma NLRP3 y la PANoptosis de manera dependiente de RIPK1. [ 38 ] [ 39 ] [ 40 ] Además, la bacteria Gram-negativa Yersinia produce YopJ, que inhibe TAK1, y la infección por Yersinia puede desencadenar la activación del RIPK1-PANoptosoma. [ 40 ]

Enfermedades neurodegenerativas

enfermedad de Alzheimer

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer , una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por un deterioro cognitivo y un trastorno del comportamiento, experimentan una inflamación cerebral crónica que conduce a la atrofia de varias regiones del cerebro.

Un signo de esta inflamación es un aumento en el número de microglía, un tipo de células gliales ubicadas en el cerebro y la médula espinal. Se sabe que RIPK1 aparece en mayores cantidades en los cerebros de personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer (EA). [ 41 ] Esta enzima regula no solo la necroptosis, sino también la inflamación celular, y como resultado, está involucrada en la regulación de las funciones microgliales, especialmente aquellas asociadas con la aparición y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la EA. [ 41 ]

Esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por la degeneración de las neuronas motoras, lo que conlleva una pérdida progresiva de la movilidad. En consecuencia, los pacientes no pueden realizar ninguna actividad física debido a la atrofia muscular. [ 42 ]

Se sabe que el gen de la optineurina (OPTN) y su mutación están implicados en la ELA. Cuando el organismo pierde OPTN, comienza la desmielinización de los axones y su degeneración. La degeneración de los axones es producida por varios componentes del Sistema Nervioso Central (SNC), incluyendo RIPK1 y otra enzima de la familia de las quinasas de proteínas que interactúan con el receptor, RIPK3, así como otras proteínas como MLKL. [ 43 ]

Una vez que RIPK1, RIPK3 y MLKL han contribuido a la dismielinización y la consiguiente degeneración de los axones, el impulso nervioso no puede ir de una neurona a otra debido a la falta de mielina , lo que provoca los consiguientes problemas de movilidad, ya que el impulso nervioso no llega a su destino final. [ 44 ]

Esclerosis múltiple

RIPK1 participa en la activación de la esclerosis múltiple y su progresión, impulsando la señalización neuroinflamatoria en la microglía y los astrocitos . SAR443820 es un inhibidor de RIPK1 en fase de investigación que podría ser útil en el tratamiento de la esclerosis múltiple. [ 45 ]

Enfermedad autoinflamatoria

Una enfermedad autoinflamatoria caracterizada por fiebres recurrentes y linfadenopatía se ha asociado con mutaciones en este gen. [ 46 ]

El síndrome CRIA (síndrome autoinflamatorio inducido por RIPK1 resistente a la escisión) es un trastorno causado por mutaciones específicas del gen RIPK1. Los síntomas incluyen fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolor abdominal intenso, problemas gastrointestinales, dolores de cabeza y, en algunos casos, agrandamiento anormal del bazo y el hígado. [ 47 ]

Interacciones

Se ha demostrado que RIPK1 interactúa con:

Referencias

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