RCCX

RCCX es un locus de ADN humano complejo, multialélico y de variación del número de copias (CNV) en tándem en el cromosoma 6p21.3, un grupo ubicado en la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase III . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Las CNV son segmentos de ADN que varían en número de copias en comparación con un genoma de referencia y contribuyen a la variación fenotípica humana y al desarrollo de enfermedades. El grupo RCCX consta de uno o más módulos, cada uno con una serie de genes cercanos entre sí: serina/treonina quinasa 19 ( STK19 ), complemento 4 ( C4 ), esteroide 21-hidroxilasa ( CYP21 ) y tenascina-X ( TNX ). ^{[ 3 ]}

La abreviatura RCCX se compone de los nombres de los genes R P (un nombre anterior para STK19 serina/treonina quinasa 19), ^{[ 2 ] [ 3 ]} C 4 , C YP21 y TN X ). ^{[ 4 ]} La abreviatura RCCX se mencionó por primera vez en un artículo de 1994 publicado en Immunogenetics , una revista académica, para un estudio de Dangel et al. ^{[ 5 ]}

El número de segmentos RCCX varía entre uno y cuatro en un cromosoma , ^{[ 2 ]} con una prevalencia de aproximadamente el 15% para monomodular, el 75% para bimodular (STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB), ^{[ 3 ] [ 6 ]} y el 10% para trimodular en europeos. ^{[ 7 ]} La ​​estructura cuadrimodular de la unidad RCCX es muy rara. ^{[ 8 ] [ 2 ] [ 7 ]}

En una estructura monomodular, todos los genes son funcionales, es decir, codifican proteínas , pero si el número de módulos es dos o más, solo hay una copia de cada gen funcional, el resto son pseudogenes no codificantes con la excepción del gen C4 que siempre tiene copias activas. ^{[ 2 ] [ 7 ]} Cada copia del gen C4, debido a cinco sustituciones de nucleótidos adyacentes que causan cuatro cambios de aminoácidos y subfuncionalización inmunológica (diferentes funciones relacionadas con el sistema inmunitario), ^{[ 7 ]} puede ser de uno de dos tipos: C4A y C4B . ^{[ 9 ]} Cada gen C4 contiene 41 exones y tiene una variación de tamaño dicotómica (existencia de dos tamaños distintos) entre aproximadamente 22 kb y 16 kb, siendo la variante más larga el resultado de la integración del retrovirus endógeno HERV-K (C4) en el intrón 9. ^{[ 10 ] [ 3 ]}

El módulo RCCX es el grupo de genes más complejo del genoma humano. ^{[ 3 ] [ 9 ] [ 11 ]} Forma parte del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase III ( MHC clase III ), ^{[ 12 ] [ 13 ]} que es la región con mayor densidad genética del genoma humano, y contiene muchos genes cuya función o estructura aún se desconocen. ^{[ 14 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]} Los módulos RCCX presentan un alto grado de desequilibrio de ligamiento , lo que significa que los genes se heredan juntos con mayor frecuencia de lo que se esperaría por azar. Este patrón indica que existe una asociación o correlación no aleatoria entre los alelos de diferentes genes dentro de los módulos RCCX. El alto grado de desequilibrio de ligamiento observado en los módulos RCCX sugiere que los genes dentro de este módulo se heredan como un grupo, en lugar de independientemente. Esta herencia agrupada hace que el módulo RCCX sea idóneo para estudios de asociación genética, especialmente en el contexto de enfermedades autoinmunes . ^{[ 10 ] [ 2 ]}

El módulo RCCX está involucrado en la síntesis de las hormonas esteroides cortisol , aldosterona y precursores de andrógenos , en la síntesis de glicoproteínas de la matriz extracelular y en el sistema inmunitario innato . ^{[ 7 ]}

El gen RP (antiguo nombre del gen STK19 ) participa en el crecimiento y la diferenciación celular , pero sus funciones exactas aún no están claras. ^{[ 18 ]} El conocimiento actual sugiere que el gen STK19 codifica la proteína denominada serina/treonina quinasa nuclear 19. Esta proteína probablemente desempeña un papel en la regulación de la actividad del homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma (NRAS), una proteína implicada en la señalización celular. STK19 fosforila NRAS, lo que significa que añade un grupo funcional fosfato a NRAS. Esta fosforilación facilita las interacciones entre NRAS y sus efectores posteriores , que son moléculas que llevan a cabo funciones celulares específicas. Al aumentar la activación de la cascada de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), STK19 influye en última instancia en procesos celulares como el crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. ^{[ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]}

El gen C4 codifica el componente 4 del complemento , que participa en el sistema del complemento y es una parte importante del sistema inmunitario innato . El gen tiene dos formas: C4A y C4B , que codifican las formas A y B de la proteína del componente 4 del complemento, respectivamente. ^{[ 22 ]}

El gen CYP21A2 codifica la enzima 21-hidroxilasa involucrada en la síntesis de cortisol y aldosterona . ^{[ 23 ]}

El gen TNXB codifica la tenascina X , una glicoproteína de la matriz extracelular. La tenascina X participa en la formación y el mantenimiento de la matriz extracelular, que proporciona soporte estructural y regula el comportamiento celular. También interviene en la reparación y regeneración de tejidos y en el desarrollo musculoesquelético. La tenascina X interactúa con otras proteínas de la matriz extracelular, como la fibrilina-1 y el colágeno , y se cree que desempeña un papel en la regulación de su organización y función. ^{[ 24 ]}

El módulo RCCX está relacionado con rasgos de personalidad como la búsqueda de novedades y la impulsividad ^{[ 25 ]} , ya que el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), donde se ubica el módulo RCCX, puede afectar estos rasgos a través de su papel en la función inmunitaria y el neurodesarrollo ; sin embargo, los mecanismos exactos no se comprenden completamente. ^{[ 3 ]}

Las variaciones en los genes del componente C4 del complemento dentro del módulo RCCX se han asociado con trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer . ^{[ 3 ]}

El módulo RCCX puede estar involucrado en el desarrollo de enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide , el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple : el gen C4A puede estar asociado con un mayor riesgo de lupus eritematoso sistémico , mientras que el gen C4B puede estar asociado con un mayor riesgo de artritis reumatoide . ^{[ 26 ] [ 27 ] [ 28 ]} El retrovirus HERV-K dentro del gen C4 también se ha asociado con enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide , probablemente porque el retrovirus puede activar el gen C4, lo que lleva a una mayor producción de proteínas C4 , que pueden contribuir a las respuestas autoinmunes y pueden probablemente conducir a neuroinflamación y un mayor riesgo de desarrollar enfermedades como la esquizofrenia y el trastorno bipolar . ^{[ 29 ] [ 30 ] [ 31 ]}

La presencia de múltiples módulos RCCX también se asocia con un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes . ^{[ 3 ]}

Las variaciones genéticas en el módulo RCCX se han relacionado con muchos otros trastornos, incluido el trastorno del espectro autista y la adicción a las drogas . ^{[ 32 ]}

El gen CYP21 está asociado con el desarrollo de hiperplasia suprarrenal congénita debido a deficiencia de 21-hidroxilasa (HSC), ^{[ 33 ] [ 34 ] [ 35 ]} un trastorno genético que afecta las glándulas suprarrenales y causa deficiencias de cortisol y biosíntesis excesiva de andrógenos (que puede conducir a la virilización de las niñas lactantes) y, en casos graves, también deficiencias de aldosterona (que pueden conducir a la pérdida de sal: grandes cantidades de sodio en la orina que causan consecuencias potencialmente mortales como hipotensión , hiponatremia y acidosis metabólica hiperpotasémica ). ^{[ 36 ]}

El gen TNXB , también conocido como tenascina-X, está asociado con trastornos del tejido conectivo, como el síndrome de Ehlers-Danlos (EDS), caracterizado por hipermovilidad articular , hiperextensibilidad de la piel y fragilidad tisular. Otro trastorno, cuando ocurren eventos de recombinación entre un pseudogén TNXA ^{[ 37 ]} y el gen funcional TNXB ^{[ 38 ]} dentro del módulo RCCX, resultando en la deleción de CYP21A2 junto con una función alterada de TNXB , se llama síndrome CAH-X ^{[ 39 ] [ 6 ]} y conduce tanto a síntomas de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) como a características consistentes con EDS. ^{[ 3 ]} Esta función alterada del gen TNXB se refiere a la producción disminuida o la estructura anormal de la proteína tenascina-X debido a cambios genéticos dentro del gen TNXB . Los mecanismos moleculares exactos a través de los cuales las alteraciones o deficiencias en el gen TNXB o su función alterada conducen a estas afecciones (el síndrome de Ehlers-Danlos y el síndrome CAH-X) aún no se comprenden completamente, pero se cree que están relacionados con defectos en la organización de la matriz extracelular y los procesos de adhesión celular mediados por la proteína tenascina-X. ^{[ 3 ]}

La "teoría RCCX", una hipótesis desarrollada por Sharon Meglathery, psiquiatra estadounidense, ^{[ 40 ]} autora de varias publicaciones sobre psiquiatría, ^{[ 41 ] [ 42 ]} y oncología, ^{[ 43 ] [ 44 ]} destaca los vínculos entre ciertos trastornos autoinmunes y psiquiátricos debido a variaciones en el clúster RCCX. Según la hipótesis, estas variaciones contribuyen al desarrollo de trastornos autoinmunes, como el lupus y la artritis reumatoide, así como a afecciones psiquiátricas, como la ansiedad y la depresión. La hipótesis proporciona información sobre la base genética de estos trastornos. Subraya la importancia de considerar tanto los factores inmunológicos como los psicológicos en su diagnóstico y tratamiento, sugiriendo bases genéticas compartidas para estos trastornos y con el objetivo de cerrar la brecha entre la inmunología y la psiquiatría, allanando el camino para enfoques más integrales en las estrategias de diagnóstico y tratamiento para los pacientes que sufren estas afecciones. ^{[ 45 ] [ 46 ]} Meglathery encontró obstáculos al iniciar la investigación de laboratorio para su hipótesis, como el escepticismo de la comunidad científica. ^{[ 47 ]}