Proproteína convertasa

Las proproteína convertasas (PPC) son una familia de proteínas que activan otras proteínas. Muchas proteínas son inactivas cuando se sintetizan por primera vez, porque contienen cadenas de aminoácidos que bloquean su actividad. Las proproteína convertasas eliminan esas cadenas y activan la proteína. La proproteína convertasa prototípica es la furina . ^{[ 1 ]} Las proproteína convertasas tienen importancia médica, ya que participan en muchos procesos biológicos importantes, como la síntesis de colesterol . ^{[ 2 ]} Los compuestos llamados inhibidores de la proproteína convertasa pueden bloquear su acción e impedir que las proteínas diana se activen. Muchas proproteína convertasas, especialmente la furina y la PACE4, participan en procesos patológicos como la infección viral , la inflamación , la hipercolesterolemia y el cáncer , y se han postulado como dianas terapéuticas para algunas de estas enfermedades. ^{[ 3 ]}

El fenómeno de la conversión de prohormonas fue descubierto por Donald F. Steiner mientras examinaba la biosíntesis de la insulina en 1967. ^{[ 4 ]} Al mismo tiempo, mientras realizaba la secuenciación química de la hormona β-lipotrópica (βLPH) con glándulas pituitarias de ovejas, el Dr. Michel Chrétien determinó la secuencia de otra hormona, la hormona estimulante de los melanocitos (βMSH). ^{[ 5 ]} Esta fue la evidencia química, a nivel de secuencia primaria de proteínas, de que las hormonas peptídicas podían encontrarse dentro de moléculas de proteínas más grandes. La identidad de las enzimas responsables no estuvo clara durante décadas. En 1984, David Julius , trabajando en el laboratorio de Jeremy Thorner , identificó el producto del gen Kex2 como responsable del procesamiento de la feromona de apareamiento del factor alfa . Robert Fuller, en colaboración con Thorner, identificó la secuencia parcial del gen Furin homólogo a Kex2 en 1989. En 1990, genes homólogos a Kex2 humanos fueron clonados por el grupo de Steiner, Nabil Seidah y colaboradores, Wim JM van de Ven y colaboradores, Yukio Ikehara y colaboradores, Randal Kaufman y colaboradores, Gary Thomas y colaboradores, y Kazuhisa Nakayama y colaboradores.

Una de las PPC más conocidas es la furina . La furina es una endoproteasa de serina que escinde precursores de proteínas carboxiterminales de residuos básicos en motivos como Arg–X–X–Arg y Lys/Arg–Arg. La escisión generalmente resulta en la activación de la proproteína, pero también puede inactivarla o modificar su actividad. Por lo tanto, no es sorprendente que desempeñe un papel importante en muchos procesos fisiológicos y patologías, incluido el cáncer. ^{[ 6 ]} Algunos de sus sustratos son: hormona proparatiroidea, precursor del factor de crecimiento transformante beta 1, proalbúmina, pro-beta-secretasa, metaloproteinasa de matriz de tipo 1 de membrana, subunidad beta del profactor de crecimiento nervioso y factor de von Willebrand. Una proproteína convertasa similar a la furina ha sido implicada en el procesamiento de RGMc (también llamada hemojuvelina ). Los grupos de Ganz y Rotwein demostraron que las proproteína convertasas (PPC) similares a la furina son responsables de la conversión de la HJV de 50 kDa a una proteína de 40 kDa con un extremo COOH truncado, en un sitio RNRR polibásico conservado. Esto sugiere un mecanismo potencial para generar las formas solubles de HJV/hemojuvelina (s-hemojuvelina) que se encuentran en la sangre de roedores y humanos. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

Las dos proproteína convertasas que se especializan en el procesamiento de los precursores de hormonas peptídicas y neuropéptidos también se conocen en el campo como "prohormona convertasas". Tanto "prohormona convertasa" como "proproteína convertasa" se abrevian indistintamente como "PC". PC1 (también conocida como PC3 y comúnmente denominada PC1/3) y PC2 son las enzimas primarias involucradas en el procesamiento de los precursores de péptidos bioactivos en residuos básicos apareados. ^{[ 9 ]} PC1/3 y PC2 no producen directamente la mayoría de los neuropéptidos y hormonas peptídicas, sino que generan intermediarios que contienen extensiones C-terminales de residuos de lisina y/o arginina; estos son posteriormente eliminados por la carboxipeptidasa E.

La evidencia científica actual indica que tanto la regulación positiva como negativa de la expresión de las proproteína convertasas forman parte de los múltiples cambios que ocurren en los tumores ginecológicos. Las PC activan sustratos cruciales implicados en la progresión de los cánceres ginecológicos, incluyendo moléculas de adhesión, metaloproteinasas y proteínas virales. La evidencia experimental sugiere que la focalización precisa de las PC en el cáncer ginecológico puede representar una estrategia viable para frenar la progresión tumoral. ^{[ 6 ]} Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. La furina participa en la activación de varias proteínas virales diferentes, y se han explorado inhibidores de la furina como agentes antivirales.

Kex2 fue purificado y caracterizado por primera vez por Charles Brenner y Robert Fuller en 1992. ^{[ 10 ]} La estructura cristalina de Kex2 fue resuelta por un grupo liderado por Dagmar Ringe , Robert Fuller y Gregory Petsko . La de Furin fue determinada por un grupo liderado por Manuel Than y Wolfram Bode . Las características clave de Kex2 y Furin son un dominio catalítico relacionado con la subtilisina , un bolsillo de especificidad que requiere que el aminoácido amino terminal al enlace escindible sea arginina para una acilación rápida, y un dominio P carboxilo terminal al dominio de subtilisina, que es necesario para la biosíntesis.

Hasta la fecha, existen 9 PCSK con funciones y distribuciones tisulares variables. ^{[ 11 ]} A menudo, debido a que fueron descubiertas en momentos similares por diferentes grupos, las mismas PCSK han recibido múltiples nombres. Para evitar confusiones, existe una tendencia a utilizar el prefijo PCSK con el sufijo numérico correspondiente. ^{[ 12 ]}

• Serie de libros electrónicos sobre activación de proteínas y cáncer
• Serie de libros electrónicos sobre neuropéptidos
• Proproteína + Convertasas en los Encabezamientos de Materia Médica (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.