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Procainamida

La procainamida ( PCA ) es un fármaco antiarrítmico utilizado para el tratamiento de las arritmias cardíacas . Es un bloqueador de los canales de sodio de los cardiomiocitos ; p...

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La procainamida ( PCA ) es un fármaco antiarrítmico utilizado para el tratamiento de las arritmias cardíacas . Es un bloqueador de los canales de sodio de los cardiomiocitos ; por lo tanto, según el sistema de clasificación de Vaughan Williams, se clasifica como clase Ia. Además de bloquear la corriente I Na , inhibe la corriente rectificadora de K+ I Kr . [ 1 ] También se sabe que la procainamida induce un bloqueo de canal abierto dependiente del voltaje en los canales de sodio activados por batracotoxina (BTX) en los cardiomiocitos. [ 2 ]

Usos

Médico

La procainamida se utiliza para tratar arritmias ventriculares : ectopia ventricular y taquicardia , y arritmias supraventriculares: fibrilación auricular y taquicardia supraventricular automática y por reentrada. [ 3 ] Por ejemplo, puede utilizarse para revertir la fibrilación auricular de inicio reciente , y aunque inicialmente se pensó que no era óptima para este propósito, un creciente número de estudios respalda esta causa específica. [ 4 ] [ 5 ]

Se administra por vía oral, mediante inyección intramuscular o intravenosa. [ 6 ] [ 7 ]

Otros

También se ha utilizado como resina de cromatografía porque se une a las proteínas en cierta medida. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Efectos secundarios

La inducción con procainamida conlleva numerosos efectos secundarios, como arritmia ventricular , bradicardia , hipotensión y shock . Estos efectos adversos se presentan con mayor frecuencia al aumentar las dosis diarias. La procainamida también puede provocar fiebre medicamentosa y otras reacciones alérgicas . Asimismo, existe la posibilidad de que se produzca lupus eritematoso inducido por fármacos , que a su vez puede causar artralgia , mialgia y pleuresía . La mayoría de estos efectos secundarios pueden deberse a la acetilación de la procainamida. [ 12 ]

Toxicidad

Hay una línea estrecha entre las concentraciones plasmáticas del efecto terapéutico y tóxico, por lo tanto, un alto riesgo de toxicidad. [ 12 ] Muchos síntomas se asemejan al lupus eritematoso sistémico porque la procainamida reactiva los metabolitos de hidroxilamina y nitrosos , que se unen a las proteínas histonas y son tóxicos para los linfocitos . Los metabolitos de hidroxilamina y nitrosos también son tóxicos para las células de la médula ósea y pueden causar agranulocitosis . Estos metabolitos se forman debido a la activación de los leucocitos polimorfonucleares . Estos leucocitos liberan mieloperoxidasa y peróxido de hidrógeno , que oxidan la amina aromática primaria de la procainamida para formar procainamida hidroxilamina. La liberación de peróxido de hidrógeno también se llama estallido respiratorio , que ocurre para la procainamida en monocitos pero no en linfocitos . Además, los metabolitos pueden ser formados por neutrófilos activados . Estos metabolitos podrían unirse a las membranas celulares y provocar la liberación de autoanticuerpos que reaccionarían con los neutrófilos. [ 13 ] La procainamida hidroxilamina tiene mayor citotoxicidad al inhibir la respuesta de los linfocitos a los mitógenos de células T y B. La hidroxilamina también puede generar metahemoglobina , una proteína que podría dificultar aún más el intercambio de oxígeno. [ 14 ]

También se detectó que el fármaco antiarrítmico procainamida interfiere con los marcapasos. Un nivel tóxico de procainamida provoca una disminución de la velocidad de conducción ventricular y un aumento del período refractario ventricular. Esto produce una alteración en el potencial de membrana artificial y conduce a una taquicardia supraventricular que induce la falla del marcapasos y la muerte. [ 15 ] Por lo tanto, prolonga el intervalo QT del potencial de acción y aumenta el riesgo de torsades de pointes . [ 1 ]

La procainamida podría desencadenar leucopenia y/o agranulocitosis , que son trastornos hematológicos graves, y también se sabe que causa trastornos gastrointestinales y agrava anomalías preexistentes en la iniciación y propagación de impulsos. [ 3 ]

Farmacología

Mecanismo de acción

La procainamida actúa como agente antiarrítmico y se utiliza para tratar la arritmia cardíaca . Induce un bloqueo rápido de los canales de sodio activados por batracotoxina (BTX) del músculo cardíaco y actúa como antagonista de los cierres de compuerta prolongada. El bloqueo es dependiente del voltaje y puede ocurrir desde ambos lados: intracelular o extracelular. El bloqueo desde el lado extracelular es más débil que desde el intracelular porque ocurre a través de la vía hidrofóbica . La procainamida se presenta en forma cargada y probablemente requiere un acceso hidrofóbico directo al sitio de unión para bloquear el canal. Además, el bloqueo del canal muestra una sensibilidad al voltaje disminuida, lo que puede resultar de la pérdida de la dependencia del voltaje en la velocidad de bloqueo. Debido a su forma cargada e hidrofílica, la procainamida ejerce su efecto desde el lado interno, donde causa el bloqueo de los canales abiertos dependientes del voltaje. Con el aumento de la concentración de procainamida, la frecuencia del bloqueo prolongado disminuye sin que se vea afectada la duración del bloqueo. La velocidad del bloqueo rápido está determinada por la despolarización de la membrana. La despolarización de la membrana provoca un mayor bloqueo y una menor liberación de los canales. La procainamida disminuye la velocidad de conducción y aumenta el período refractario , de modo que se reduce la velocidad máxima de despolarización. [ 2 ] También se considera un antagonista selectivo del receptor muscarínico de acetilcolina M 3. [ 16 ]

Metabolismo

La procainamida se metaboliza a través de diferentes vías. La más común es la acetilación de la procainamida a N-acetilprocainamida, menos tóxica . [ 17 ] La velocidad de acetilación está determinada genéticamente. Existen dos fenotipos que resultan del proceso de acetilación: el acetilador lento y el acetilador rápido. La procainamida también puede ser oxidada por el citocromo P-450 a un metabolito de óxido reactivo. Pero parece que la acetilación del grupo nitrógeno de la procainamida disminuye la cantidad de la sustancia química disponible para la vía oxidativa. [ 18 ] Otros metabolitos de la procainamida incluyen desetil-N-acetilprocainamida, desetilprocainamida y ácido p-aminobenzoico, que se excretan a través de la orina. El ácido N-acetil-4-aminobenzoico, así como la N-acetil-3-hidroxiprocainamida, el N-óxido de N-acetilprocainamida y el ácido N-acetil-4-aminohipúrico, también son metabolitos de la procainamida. [ 18 ]

Química

La 4-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida (también conocida como para-amino-N-2-(dietilamino)etil-benzamida porque el sustituyente amino está unido a la posición para, patrones de sustitución areno del anillo de benceno ) es un compuesto orgánico sintético con la fórmula química C13-H21-N3-O. [ 19 ]

La procainamida es estructuralmente similar a la procaína , pero en lugar de un grupo éster, contiene un grupo amida . Esta sustitución explica por qué la procainamida tiene una vida media más larga que la procaína. [ 20 ] [ 21 ]

La procainamida pertenece a las aminobenzamidas . Estas son derivados de ácidos carboxílicos aromáticos que consisten en una amida con una fracción de benzamida y una trietilamina unida al nitrógeno de la amida . [ 19 ] [ 22 ] [ 23 ]

En ciertas líneas, el grupo para -amino podría convertirse en un sitio objetivo para unir parafernalia adicional, por ejemplo, ref. Ex18 en la patente estadounidense 7,115,750 .

Historia

La procainamida fue aprobada por la FDA de EE. UU. el 2 de junio de 1950, bajo la marca "Pronestyl". [ 24 ] Fue lanzada por Bristol-Myers Squibb en 1951. [ 25 ] Debido a la pérdida de Indonesia en la Segunda Guerra Mundial , la fuente de alcaloides de cinchona , un precursor de la quinidina , se redujo. Esto llevó a la investigación de un nuevo fármaco antiarrítmico . Como resultado, se descubrió la procaína , que tiene efectos cardíacos similares a los de la quinidina. [ 26 ] En 1936, Mautz descubrió que al aplicarla directamente sobre el miocardio , el umbral ventricular para la estimulación eléctrica se elevaba. [ 25 ] Este mecanismo es responsable del efecto antiarrítmico. Sin embargo, debido a la corta duración de acción, causada por la rápida hidrólisis enzimática, sus aplicaciones terapéuticas fueron limitadas. [ 27 ] Además, la procaína también causó temblores y depresión respiratoria . [ 27 ] [ 28 ] Todas estas características adversas estimularon la búsqueda de una alternativa a la procaína. Se realizaron estudios sobre varios congéneres y metabolitos, lo que finalmente condujo al descubrimiento de la procainamida por Mark et al . Se encontró que la procainamida era eficaz para tratar las arritmias ventriculares , pero tenía el mismo perfil de toxicidad que la quinidina y podía causar un síndrome similar al lupus eritematoso sistémico . [ 26 ] [ 28 ] Estas características negativas ralentizaron la búsqueda de nuevos antiarrítmicos basados ​​en la estructura química de la procainamida. En 1970 solo se informaron cinco fármacos: los glucósidos cardíacos , la quinidina , el propranolol , la lidocaína y la difenilhidantoína . En enero de 1996, la FDA aprobó el clorhidrato de procainamida de liberación prolongada (comprimidos de liberación prolongada Procanbid). [ 29 ]

Referencias

  1. 1 2 Osadchii OE (agosto de 2014). "La procainamida y la lidocaína producen cambios diferentes en la repolarización ventricular y la arritmogenicidad en cobayas". Farmacología Fundamental y Clínica . 28 (4): 382– 393. doi : 10.1111/fcp.12046 . PMID 23952942. S2CID 5086017 .  
  2. 1 2 Zamponi GW, Sui X, Codding PW, French RJ (diciembre de 1993). "Acciones duales de la procainamida sobre los canales de sodio activados por batracotoxina: bloqueo del canal abierto y prevención de la inactivación" . Biophysical Journal . 65 (6): 2324– 2334. Bibcode : 1993BpJ....65.2324Z . doi : 10.1016/S0006-3495(93)81291-8 . PMC 1225974. PMID 8312472 .  
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