Probabilidad predictiva de éxito

La probabilidad predictiva de éxito (PPOS) es un concepto estadístico comúnmente utilizado en la industria farmacéutica , incluso por las autoridades sanitarias, para apoyar la toma de decisiones . En los ensayos clínicos , la PPOS es la probabilidad de observar un éxito en el futuro con base en los datos existentes. Es un tipo de probabilidad de éxito . Un método bayesiano para determinar la PPOS consiste en integrar la probabilidad de los datos sobre posibles respuestas futuras (distribución posterior). ^{[ 1 ]}

• Clasificación basada en el tipo de punto final : Normal, binario, tiempo hasta el evento.
• Clasificación basada en la relación entre el ensayo que proporciona los datos y el ensayo que se va a predecir.

1. PPOS entre ensayos: utilizar datos de un ensayo para predecir el otro ensayo
2. PPOS dentro del ensayo: uso de datos del análisis intermedio para predecir el mismo ensayo en el análisis final.

• Clasificación basada en la relación entre el/los punto(s) final(es) con datos y el punto final que se desea predecir.

1. PPOS 1 a 1: usar un punto final para predecir el mismo punto final.
2. 1 a 1* PPOS: usar un punto final para predecir otro punto final diferente pero correlacionado.

La potencia condicional es la probabilidad de observar una significación estadística asumiendo que el parámetro es igual a un valor específico. ^{[ 2 ]} Más específicamente, estos parámetros podrían ser las tasas de eventos del tratamiento y del placebo que podrían fijarse en observaciones futuras. ^{[ 3 ]} Esta es una potencia estadística frecuentista . La potencia condicional suele ser criticada por asumir que el parámetro es igual a un valor específico que se desconoce. Si se conoce el valor real del parámetro, no hay necesidad de realizar un experimento.

El poder predictivo aborda este problema asumiendo que el parámetro tiene una distribución específica. El poder predictivo es un poder bayesiano . En el contexto bayesiano, un parámetro es una variable aleatoria . El poder predictivo es una función de uno o más parámetros; por lo tanto, también es una variable.

Tanto la potencia condicional como la potencia predictiva utilizan la significación estadística como criterio de éxito. Sin embargo, la significación estadística a menudo no basta para definir el éxito. Por ejemplo, las autoridades sanitarias suelen exigir que la magnitud del efecto del tratamiento sea mayor que la significación estadística para respaldar una decisión de registro.

Para abordar este problema, el poder predictivo puede extenderse al concepto de PPOS. El criterio de éxito para PPOS no se limita a la significación estadística. Puede ser algo más, como resultados clínicamente relevantes. PPOS es una probabilidad condicional condicionada a una variable aleatoria; por lo tanto, también es una variable aleatoria. El valor observado es simplemente una realización de la variable aleatoria. ^{[ 4 ]}

La probabilidad posterior de éxito se calcula a partir de la distribución posterior. La PPOS se calcula a partir de la distribución predictiva. La distribución posterior resume las incertidumbres sobre el parámetro. La distribución predictiva incluye no solo la incertidumbre sobre el parámetro, sino también la incertidumbre sobre su estimación a partir de los datos. La distribución posterior y la distribución predictiva tienen la misma media, pero la primera presenta una varianza menor.

La PPOS es una probabilidad condicional condicionada a datos observados aleatoriamente y, por lo tanto, es una variable aleatoria en sí misma. Actualmente, la práctica común de la PPOS utiliza solo su estimación puntual en las aplicaciones. Esto puede ser engañoso. Para una variable, la cantidad de incertidumbre es una parte importante de la historia. Para abordar este problema, Tang ^{[ 5 ]} introdujo el intervalo creíble de la PPOS para cuantificar la cantidad de su incertidumbre. Tang aboga por utilizar tanto la estimación puntual de la PPOS como el intervalo creíble en aplicaciones como la toma de decisiones y el diseño de ensayos clínicos . Otro problema común es el uso mixto de la probabilidad posterior de éxito y la PPOS. Como se describió en la sección anterior, las dos estadísticas se miden en dos métricas diferentes, compararlas es como comparar peras con manzanas .

El PPOS se puede utilizar para diseñar un análisis intermedio de futilidad para ensayos confirmatorios a gran escala o ensayos piloto.

El diseño tradicional de ensayos piloto se realiza típicamente controlando la tasa de error de tipo I y la potencia para detectar un valor de parámetro específico. El objetivo de un ensayo piloto como un ensayo de fase II generalmente no es respaldar el registro. Por lo tanto, no tiene sentido controlar la tasa de error de tipo I, especialmente un error de tipo I grande como se hace típicamente en un ensayo de fase II. Un ensayo piloto generalmente proporciona evidencia para respaldar una decisión de Go/No Go para un ensayo confirmatorio. Por lo tanto, tiene más sentido diseñar un ensayo basado en PPOS. Para respaldar una decisión de No/Go, los métodos tradicionales requieren que el PPOS sea pequeño. Sin embargo, el PPOS puede ser pequeño simplemente por azar. Para resolver este problema, podemos requerir que el intervalo creíble del PPOS sea ajustado de manera que el cálculo del PPOS esté respaldado por información suficiente y, por lo tanto, el PPOS no sea pequeño solo por azar. Encontrar un diseño óptimo es equivalente a encontrar la solución a las siguientes 2 ecuaciones.

1. PPOS=PPOS1
2. límite superior del intervalo de credibilidad de PPOS = PPOS2

donde PPOS1 y PPOS2 son algunos valores de corte definidos por el usuario. La primera ecuación asegura que el PPOS sea pequeño de manera que no se impida que demasiados ensayos pasen a la siguiente etapa para evitar falsos negativos . La primera ecuación también asegura que el PPOS no sea demasiado pequeño de manera que no pasen demasiados ensayos a la siguiente etapa para evitar falsos positivos . La segunda ecuación asegura que el intervalo de credibilidad del PPOS sea ajustado de manera que el cálculo del PPOS esté respaldado por información suficiente. La segunda ecuación también asegura que el intervalo de credibilidad del PPOS no sea demasiado ajustado de manera que no requiera demasiados recursos.

El PPOS también puede utilizarse en el análisis intermedio para determinar si se debe continuar un ensayo clínico. El PPOS se puede utilizar para este propósito porque su valor puede indicar si existe suficiente evidencia convincente para rechazar o no rechazar la hipótesis nula con los datos disponibles actualmente. ^{[ 1 ]} El PPOS también puede utilizarse en la evaluación de la futilidad. ^{[ 1 ]} La futilidad se produce cuando un ensayo clínico no muestra indicios de alcanzar su objetivo (es decir, proporciona suficiente evidencia para llegar a una conclusión sobre la hipótesis nula). ^{[ 6 ]}

El análisis intermedio de futilidad tradicional se diseña en función del gasto beta. Sin embargo, el gasto beta no tiene una interpretación intuitiva. Por lo tanto, es difícil comunicarlo a colegas que no son estadísticos. Dado que el PPOS tiene una interpretación intuitiva, tiene más sentido diseñar el análisis intermedio de futilidad utilizando el PPOS. Para declarar la futilidad, exigimos que el PPOS sea pequeño y que su cálculo esté respaldado por información suficiente. Encontrar el diseño óptimo equivale a resolver las siguientes dos ecuaciones.

1. PPOS=PPOS1
2. límite superior del intervalo de credibilidad de PPOS = PPOS2

En el análisis intermedio, la probabilidad predictiva de éxito también se puede calcular mediante el uso de simulaciones a través del siguiente método: ^{[ 1 ]}

1. Muestrear el parámetro de interés de la distribución posterior obtenida a partir del conjunto de datos actualmente disponible.
2. Complete el conjunto de datos tomando muestras de la distribución predictiva que contiene valores aún no observados en los datos bajo análisis intermedio.
3. Utilice el conjunto de datos recién completado para calcular los criterios que se usan para determinar el éxito, como los valores p, las probabilidades posteriores, etc. Esto permite categorizar si un ensayo fue exitoso o no.
4. Estos tres pasos se repiten un total de n veces. El PPOS se determina obteniendo la proporción de ensayos que fueron exitosos en el conjunto de datos.

El uso de la simulación para calcular PPOS permite probar estadísticas con distribuciones complejas, ya que reduce la complejidad computacional que de otro modo sería necesaria. ^{[ 3 ]}