Pleconaril

Pleconaril ( Picovir ^{[ 1 ]} ) es un fármaco antiviral desarrollado por Schering-Plough para la prevención de exacerbaciones del asma y síntomas del resfriado común en pacientes expuestos a infecciones respiratorias por picornavirus . ^{[ 2 ]} Pleconaril, administrado por vía oral o intranasal, es activo contra virus de la familia Picornaviridae , incluidos Enterovirus ^{[ 3 ]} y Rhinovirus . ^{[ 4 ]} Ha demostrado actividad útil contra el peligroso enterovirus D68 . ^{[ 5 ]}

El pleconaril fue desarrollado originalmente por Sanofi-Aventis y licenciado a ViroPharma en 1997. ViroPharma lo desarrolló aún más y presentó una solicitud de nuevo fármaco a la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001. La solicitud fue rechazada por motivos de seguridad; y ViroPharma volvió a licenciarlo a Schering-Plough en 2003. El ensayo clínico de fase II se completó en 2007. ^{[ 2 ]} Un aerosol intranasal de pleconaril había alcanzado la fase II de ensayos clínicos para el tratamiento de los síntomas del resfriado común y las complicaciones del asma. Sin embargo, los resultados aún no se han publicado. ^{[ 6 ]}

En los enterovirus, el pleconaril impide que el virus exponga su ARN , y en los rinovirus, el pleconaril impide que el virus se adhiera a la célula huésped. ^{[ 7 ]} Los rinovirus humanos (HRV) contienen cuatro proteínas estructurales denominadas VP1-VP4. Las proteínas VP1, VP2 y VP3 son barriles β antiparalelos de ocho hebras. VP4 es una cadena polipeptídica extendida en la superficie interna de la cápside viral. ^{[ 8 ]} El pleconaril se une a un bolsillo hidrofóbico en la proteína VP1. Se ha demostrado que el pleconaril se asocia con partículas virales durante el ensamblaje viral. ^{[ 9 ]} Mediante interacciones hidrofóbicas no covalentes, los compuestos pueden unirse al bolsillo hidrofóbico. ^{[ 10 ]} Los aminoácidos en las posiciones Tyr 152 y Val 191 forman parte del bolsillo de unión del fármaco VP1. ^{[ 8 ]}

En el virus Coxsackie , la eficacia del pleconaril se correlaciona con la susceptibilidad del CVB3 al aminoácido en la posición 1092 en el bolsillo hidrofóbico. ^{[ 11 ]} El aminoácido 1092 está muy cerca del anillo central de los ligandos de la cápside. ^{[ 12 ]} La unión del pleconaril en el bolsillo hidrofóbico crea cambios conformacionales, lo que aumenta la rigidez del virión y disminuye la capacidad de los viriones para interactuar con su receptor. ^{[ 13 ]} Los fármacos se unen al anillo de metilisoxazol cerca del bolsillo de entrada en VP1, al anillo de 3-fluorometiloxadiazol en el extremo del bolsillo y al anillo de fenilo en el centro del bolsillo. ^{[ 6 ]}

Los resultados de dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo mostraron que el tratamiento con Pleconaril podría beneficiar a pacientes con resfriados causados ​​por picornavirus. ^{[ 14 ]} Los participantes en los estudios fueron adultos sanos de Canadá y Estados Unidos, con resfriados autodiagnosticados que habían ocurrido dentro de las 24 horas previas a la inscripción en el ensayo. Los participantes recibieron aleatoriamente un placebo o dos  tabletas de 200 mg para tomar tres veces al día durante cinco días. Para aumentar la absorción, se recomendó tomarlo después de una comida. ^{[ 14 ]} Para monitorear la efectividad de Pleconaril, los participantes registraron la gravedad de sus síntomas y se obtuvieron muestras de mucosa nasal al momento de la inscripción, el día 3, el día 6 y el día 18. Los dos estudios tuvieron un total de 2096 participantes y más del 90 % (1945) completaron el ensayo. La razón más común por la que un participante no finalizó el ensayo fue un evento adverso. El tratamiento con Pleconaril mostró una reducción en la frecuencia de sonarse la nariz, trastornos del sueño y menor uso de medicamentos para el resfriado. ^{[ 14 ]}

Otro estudio demostró que más del 87 % de los aislados virales en cultivo celular fueron inhibidos por pleconaril. ^{[ 9 ]} Se detectaron variantes virales en el 0,7 % del grupo placebo y en el 10,7 % del grupo de pleconaril. De los dos aislados, un sujeto del grupo placebo presentó un virus resistente a pleconaril en cultivo celular. La otra cepa fue sensible al fármaco. El grupo de pleconaril presentó 21 cepas virales, que permanecieron sensibles. Se encontraron cepas resistentes en 7 pacientes tratados con pleconaril. ^{[ 9 ]}

Un estudio de fase II que utilizó una formulación intranasal de pleconaril no logró demostrar un resultado estadísticamente significativo para ninguno de sus dos criterios de valoración de eficacia principales: el porcentaje de participantes con resfriados positivos para rinovirus mediante PCR y el porcentaje de participantes con exacerbaciones de asma junto con PCR positiva para rinovirus. ^{[ 2 ]}

En los rinovirus humanos, las mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 152 y 191 disminuyen la eficacia del pleconaril. El HRV resistente tiene fenilalanina en la posición 152 y leucina en la posición 191. Estudios in vitro han demostrado que puede surgir resistencia al pleconaril. La frecuencia de resistencia del tipo salvaje al pleconaril fue de aproximadamente 5×10 ⁻⁵ . La cepa Nancy del virus Coxsackie B3 (CVB3) y otros mutantes presentan sustituciones de aminoácidos en la posición 1092 de Ile 1092-> Leu 1092 o Ile1092-> Met en VP1. La mutación Ile->Leu causa resistencia completa al pleconaril. El estudio encontró que la resistencia del CVB3 al pleconaril puede superarse mediante la sustitución del grupo fenilo central. Las sustituciones de metilo y bromo crearon un aumento de la actividad del pleconaril hacia cepas sensibles y resistentes. Se ha demostrado que las sustituciones de aminoácidos en el bolsillo hidrofóbico y la región de unión al receptor de las proteínas de la cápside viral tienen un efecto contra la sensibilidad de los antivirales que se unen a la cápside. ^{[ 6 ]}

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. rechazó el pleconaril en 2002 debido a sus efectos secundarios. Los efectos secundarios más comunes fueron dolor de cabeza leve a moderado, diarrea y náuseas. ^{[ 14 ]} Algunas mujeres presentaban sangrado intermenstrual. Se reportaron irregularidades menstruales en el 3,5 % de las 320 mujeres tratadas con pleconaril que usaban anticonceptivos orales y en ninguna de las 291 mujeres tratadas con placebo. ^{[ 14 ]} En el ensayo clínico, dos mujeres quedaron embarazadas debido a que el fármaco interfirió con los anticonceptivos hormonales mediante la activación de las enzimas del citocromo P-450 3A . Otras pacientes describieron inflamación nasal dolorosa. ^{[ 15 ]}

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