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factor activador de plaquetas

El factor activador de plaquetas , también conocido como PAF , PAF-acetil o AGEPC (acetil-gliceril-éter-fosforilcolina), es un potente activador fosfolipídico y mediador de nume...

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El factor activador de plaquetas , también conocido como PAF , PAF-acetil o AGEPC (acetil-gliceril-éter-fosforilcolina), es un potente activador fosfolipídico y mediador de numerosas funciones leucocitarias , como la agregación y degranulación plaquetaria , la inflamación y la anafilaxia . Asimismo, interviene en cambios en la permeabilidad vascular, el estallido oxidativo, la quimiotaxis de los leucocitos y el aumento del metabolismo del ácido araquidónico en los fagocitos.

El PAF es producido por diversas células, especialmente por aquellas involucradas en la defensa del huésped, como plaquetas , células endoteliales , neutrófilos , monocitos y macrófagos . Estas células producen PAF de forma continua, pero en bajas cantidades, y su producción está controlada por la actividad de las PAF acetilhidrolasas . Las células inflamatorias lo producen en mayores cantidades en respuesta a estímulos específicos. [ 1 ]

Historia

El PAF fue descubierto por el inmunólogo francés Jacques Benveniste a principios de la década de 1970. [ 2 ] [ 3 ] El PAF fue el primer fosfolípido conocido con funciones de mensajero. Benveniste realizó importantes contribuciones al estudio del papel y las características del PAF y su importancia en la respuesta y mediación inflamatoria. Utilizando ratas y ratones de laboratorio, descubrió que el ionóforo A23187 (un transportador iónico móvil que permite el paso de Mn 2+ , Ca 2+ y Mg 2+ y tiene propiedades antibióticas contra bacterias y hongos) provocaba la liberación de PAF. Estos avances llevaron al descubrimiento de que los macrófagos producen PAF y que desempeñan una función importante en la agregación de plaquetas y la liberación de sus sustancias inflamatorias y vasoactivas.

En 1979, Constantinos A. Demopoulos realizó estudios adicionales sobre el PAF. [ 4 ] Demopoulos descubrió que el PAF desempeña un papel crucial en las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares. Los datos de su experimento revelaron que la aterosclerosis (la acumulación de lesiones ricas en lípidos en el endotelio de las arterias) puede atribuirse al PAF y a lípidos similares al PAF, e identificó compuestos biológicamente activos en las fracciones lipídicas polares del aceite de oliva , la miel, la leche y el yogur , la caballa y el vino que poseen propiedades antagonistas del PAF e inhiben el desarrollo de la aterosclerosis en modelos animales. [ 5 ] Durante el transcurso de sus estudios, también determinó la estructura química del compuesto.

Evolución

El PAF se encuentra en protozoos , levaduras , plantas , bacterias y mamíferos . En los protozoos, el PAF desempeña una función reguladora. Se cree que esta función reguladora se diversificó a partir de entonces y se mantuvo a medida que los organismos vivos evolucionaron. Durante la evolución, las funciones del PAF en la célula han ido cambiando y ampliándose.

Se ha detectado PAF en plantas, pero aún no se ha determinado su función.

Función

El PAF se utiliza para transmitir señales entre células vecinas y actúa como una hormona , citocinas y otras moléculas de señalización. El sistema de señalización del PAF puede desencadenar cascadas inflamatorias y trombóticas , amplificar estas cascadas cuando actúa con otros mediadores y mediar interacciones moleculares y celulares ( comunicación cruzada ) entre la inflamación y la trombosis. [ 6 ] La señalización de PAF no regulada puede causar inflamación patológica y se ha encontrado que es una causa en la sepsis , el shock y las lesiones traumáticas. El PAF puede utilizarse como una molécula de señalización local y viajar a distancias muy cortas o puede circular por todo el cuerpo y actuar a través del sistema endocrino .

El PAF inicia una respuesta inflamatoria en las reacciones alérgicas. [ 7 ] Esto se ha demostrado en la piel de humanos y en las patas y la piel de conejos y roedores de laboratorio. La respuesta inflamatoria se ve potenciada por el uso de vasodilatadores, como la prostaglandina E1 (PGE1) y la PGE2, y se inhibe por los vasoconstrictores. [ 8 ]

El PAF también induce la apoptosis de una manera diferente, independiente del receptor de PAF . La vía hacia la apoptosis puede ser inhibida por la retroalimentación negativa de la PAF acetilhidrolasa (PAF-AH), una enzima que cataboliza el factor activador de plaquetas.

Es un importante mediador de la broncoconstricción .

Provoca la agregación de plaquetas y la dilatación de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, es importante para el proceso de hemostasia . A una concentración de 10⁻¹² mol /L, el PAF causa una inflamación potencialmente mortal de las vías respiratorias que induce síntomas similares al asma .

Las toxinas, como los fragmentos de bacterias destruidas, inducen la síntesis de PAF, lo que provoca una caída de la presión arterial y una reducción del volumen de sangre bombeada por el corazón, lo que puede conducir a un shock y posiblemente a la muerte.

Estructura

Se han identificado varias especies moleculares del factor activador de plaquetas que varían en la longitud de la cadena lateral O-alquilo.

  • Su grupo alquilo está conectado mediante un enlace éter en el carbono C1 a una cadena de 16 carbonos.
  • El grupo acilo en el carbono C2 es una unidad de acetato (a diferencia de un ácido graso) cuya corta longitud aumenta la solubilidad del PAF, lo que le permite funcionar como un mensajero de señal soluble.
  • El C3 tiene un grupo de cabeza de fosfocolina, al igual que la fosfatidilcolina estándar.

Los estudios encontraron que el PAF no podía modificarse sin perder su actividad biológica . Por lo tanto, pequeños cambios en la estructura del PAF podían inactivar sus capacidades de señalización. [ 9 ] La investigación llevó a la comprensión de que la respuesta plaquetaria y de la presión arterial dependía del análogo de propionilo sn-2. Si se eliminaba el sn-1, el PAF carecía de cualquier tipo de actividad biológica. Finalmente, se experimentó con la posición sn-3 del PAF eliminando grupos metilo secuencialmente. A medida que se eliminaban más y más grupos metilo, la actividad biológica disminuía hasta que finalmente se volvía inactiva.

Bioquímica

Biosíntesis

El PAF es producido por basófilos, monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas y células endoteliales estimuladas, principalmente mediante la remodelación de lípidos. Diversos estímulos pueden iniciar la síntesis de PAF, como la fagocitosis por macrófagos o la captación de trombina por las células endoteliales.

Existen dos vías distintas para la síntesis de PAF: la vía de novo y la de remodelación. La vía de remodelación se activa por agentes inflamatorios y se considera la principal fuente de PAF en condiciones patológicas. La vía de novo se utiliza para mantener los niveles de PAF durante la función celular normal.

La vía metabólica más común para la producción de PAF es la remodelación. El precursor de esta vía es un fosfolípido, generalmente fosfatidilcolina (PC). La fosfolipasa A2 (PLA2) elimina el ácido graso de la posición sn-2 de la cadena principal de tres carbonos del fosfolípido para producir el intermediario liso-PC (LPC). Posteriormente, la LPC acetiltransferasa (LPCAT) añade un grupo acetilo para producir PAF.

Mediante la vía de síntesis de novo , el PAF se produce a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Los ácidos grasos se unen en la posición sn-1, siendo el 1-O-hexadecilo el que mejor favorece la actividad del PAF. Posteriormente, se añade fosfocolina en la posición sn-3 del AAG, generando así el PAF.

Regulación

La concentración de PAF está controlada por la síntesis del compuesto y por la acción de las PAF acetilhidrolasas (PAF-AH). Las PAF-AH son una familia de enzimas capaces de catabolizar y degradar el PAF, transformándolo en un compuesto inactivo. Las enzimas que componen esta familia son la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas , la acetilhidrolasa 2 del factor activador de plaquetas citoplasmático y la acetilhidrolasa 1b del factor activador de plaquetas .

Los cationes constituyen una forma de regulación en la producción de PAF. El calcio desempeña un papel importante en la inhibición de las enzimas que producen PAF en la vía de novo de la biosíntesis de PAF.

La regulación del PAF aún no se comprende del todo. Las enzimas asociadas a su producción están controladas por iones metálicos , compuestos tiólicos , ácidos grasos , pH , compartimentalización, fosforilación y desfosforilación. Se cree que estos mecanismos de control sobre las enzimas productoras de PAF actúan de forma conjunta, pero la vía metabólica general y su mecanismo no se comprenden completamente.

Farmacología

Inhibición

Los antagonistas del PAF no provocan una respuesta inflamatoria al unirse, sino que bloquean o disminuyen el efecto del PAF. Ejemplos de antagonistas del PAF son: [ 10 ]

Importancia clínica

Los niveles elevados de PAF están asociados con diversas afecciones médicas. Algunas de estas afecciones incluyen:

•Reacciones alérgicas •Accidente cerebrovascular •Sepsis •Infarto de miocardio •Colitis, inflamación del intestino grueso •Esclerosis múltiple

Si bien los efectos del PAF sobre la respuesta inflamatoria y las afecciones cardiovasculares son bien conocidos, el PAF sigue siendo objeto de debate. En los últimos 23 años, el número de artículos publicados sobre el PAF casi se ha duplicado, pasando de aproximadamente 7500 en 1997 a 14 500 en 2020. PubMed (junio de 2020). "Resultados de búsqueda del factor activador de plaquetas y métricas de actividad histórica" . PubMed.La investigación sobre el PAF continúa en curso.

Véase también

Referencias

  1. ↑ Zimmerman GA, McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (mayo de 2002). "El sistema de señalización del factor activador de plaquetas y sus reguladores en síndromes de inflamación y trombosis". Critical Care Medicine . 30 (5 Suppl): S294–301. doi : 10.1097/00003246-200205001-00020 . PMID 12004251. S2CID 648041 .  
  2. ↑ Benveniste J, Henson PM, Cochrane CG (dic. 1972). "Liberación de histamina dependiente de leucocitos de plaquetas de conejo. El papel de la IgE, los basófilos y un factor activador de plaquetas" . The Journal of Experimental Medicine . 136 (6): 1356–77 . doi : 10.1084 / jem.136.6.1356 . PMC 2139324. PMID 4118412 .  
  3. ↑ Benveniste J (junio de 1974). "Factor activador de plaquetas, un nuevo mediador de la anafilaxia y la deposición de complejos inmunes de basófilos de conejo y humanos". Nature . 249 ( 457): 581–2 . Bibcode : 1974Natur.249..581B . doi : 10.1038/249581a0 . PMID 4275800. S2CID 4180118 .  
  4. ↑ Demopoulos CA, Pinckard RN, Hanahan DJ (octubre de 1979). "Factor activador de plaquetas. Evidencia de 1-O-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina como componente activo (una nueva clase de mediadores químicos lipídicos)" (PDF) . The Journal of Biological Chemistry . 254 (19): 9355–8 . doi : 10.1016/S0021-9258(19)83523-8 . PMID 489536 . 
  5. ↑ Lordan R, Tsoupras A, Zabetakis I, Demopoulos CA (3 de diciembre de 2019). "Cuarenta años desde la elucidación estructural del factor activador de plaquetas (PAF): perspectivas históricas, actuales y futuras de la investigación" . Molecules . 24 ( 23): 4414. doi : 10.3390/molecules24234414 . PMC 6930554. PMID 31816871 .  
  6. ↑ Prescott SM, Zimmerman GA, Stafforini DM, McIntyre TM (2000). "Factor activador de plaquetas y mediadores lipídicos relacionados". Annual Review of Biochemistry . 69 : 419–45 . doi : 10.1146/annurev.biochem.69.1.419 . PMID 10966465 . 
  7. ↑ McIntyre TM, Prescott SM, Stafforini DM (abril de 2009). "Los roles emergentes de la acetilhidrolasa de PAF" . Journal of Lipid Research . 50 Suppl (Suppl): S255–9. doi : 10.1194/jlr.R800024-JLR200 . PMC 2674695. PMID 18838739 .  
  8. ↑ Morley J, Page CP, Paul W (noviembre de 1983). "Acciones inflamatorias del factor activador de plaquetas (Pafacether) en la piel de cobaya" . British Journal of Pharmacology . 80 (3): 503– 9. doi : 10.1111/j.1476-5381.1983.tb10722.x . PMC 2045011. PMID 6685552 .  
  9. ↑ Snyder F (febrero de 1989). "Bioquímica del factor activador de plaquetas: una clase única de fosfolípidos biológicamente activos". Actas de la Sociedad de Biología Experimental y Medicina . 190 (2): 125– 35. doi : 10.3181/00379727-190-42839 . PMID 2536942. S2CID 21006141 .  
  10. ↑ Camussi G, Tetta C, Bussolino F, Baglioni C (octubre de 1988). "La síntesis y liberación del factor activador de plaquetas es inhibida por el inhibidor de la alfa 1-proteinasa plasmática o la alfa 1-antiquimotripsina y es estimulada por las proteinasas" . The Journal of Experimental Medicine . 168 (4): 1293–306 . doi : 10.1084/jem.168.4.1293 . PMC 2189082. PMID 3049910 .  
  11. ↑ Hayashi J, Hiromura K, Koizumi R, Shimizu Y, Maezawa A, Nojima Y, Naruse T (marzo de 2001). "El antagonista del factor activador de plaquetas, SM-12502, atenúa la trombosis glomerular experimental en ratas". Nephron . 87 ( 3): 274–8 . doi : 10.1159/000045926 . PMID 11287764. S2CID 12221065 .  
  12. ↑ "Etizolam" .
  13. ↑ CID 65889 de PubChem
  • Srf1 es esencial para amortiguar los efectos tóxicos del factor activador de plaquetas.
  • Farmacorama - PAF (Factor Activador de Plaquetas)
  • Factor activador de plaquetas en los encabezamientos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.