Análisis pancáncer

El análisis pancáncer tiene como objetivo examinar las similitudes y diferencias entre las alteraciones genómicas y celulares encontradas en diversos tipos de tumores . ^{[ 1 ] [ 2 ]} Se han realizado esfuerzos internacionales para realizar análisis pancáncer en exomas y genomas completos de cánceres, incluyendo sus regiones no codificantes. En 2018, la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) utilizó datos de exoma , transcriptoma y metiloma de ADN para desarrollar una imagen integrada de las similitudes, diferencias y temas emergentes en los distintos tipos de tumores.

En 2020, el proyecto Análisis Pancáncer de Genomas Completos del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC)/TCGA publicó un conjunto de 24 artículos que analizaban genomas completos de cáncer y datos transcriptómicos de 38 tipos de tumores. En su artículo principal se ofrece una descripción general exhaustiva del proyecto. ^{[ 3 ]}

Otro proyecto, el análisis pancáncer de proteínas de unión a ARN (RBP) en cánceres humanos, ^{[ 4 ]} exploró la expresión, la alteración del número de copias somáticas y los perfiles de mutación de 1542 RBP en aproximadamente 7000 muestras clínicas de 15 tipos de cáncer. Este estudio caracterizó las propiedades oncogénicas de seis RBP: NSUN6 , ZC3H13 , BYSL , ELAC1 , RBMS3 y ZGPAT , en líneas celulares de cáncer colorrectal y hepático.

Diversos estudios han encontrado una conexión causal y predecible entre las alteraciones genómicas ( variantes de un solo nucleótido o variantes de gran número de copias ) y la expresión génica en todos los tipos de tumores. Esta relación pancáncer entre el estado genómico y los datos cuantitativos transcriptómicos permite predecir una alteración genómica específica a partir únicamente de los perfiles de expresión génica; ^{[ 5 ]} también puede utilizarse como base para enfoques de aprendizaje automático .

Los estudios pancáncer buscan detectar los genes cuya mutación favorece la oncogénesis, así como eventos genómicos recurrentes o aberraciones entre diferentes tumores . Para estos estudios, es necesario estandarizar los datos entre múltiples plataformas, estableciendo criterios para que los distintos investigadores trabajen con ellos y presenten los resultados. Los datos ómicos permiten la rápida identificación y cuantificación de miles de moléculas en un solo experimento. La genómica analiza el potencial de expresión de ciertos genes, la proteómica determina qué genes se expresan realmente y la metabolómica describe lo que ha ocurrido en el tejido estudiado. La combinación de todas ellas proporciona información sobre el sistema biológico.

Comparación de tumores sólidos primarios y metastásicos

El estudio "Comparación del genoma completo de tumores sólidos primarios y metastásicos en diversos tipos de cáncer" es una investigación exhaustiva publicada en Nature que explora las disparidades genómicas entre tumores primarios en estadio temprano no tratados y tumores metastásicos en estadio avanzado tratados. Realizado mediante un análisis armonizado de 7108 tumores con genoma completo secuenciado en 23 tipos de cáncer, el estudio tuvo como objetivo comprender el impacto de los cambios genómicos en la progresión de la enfermedad y la resistencia a la terapia. ^{[ 6 ]}

Descripción general

Los tumores metastásicos mostraron menor heterogeneidad intratumoral y cariotipos conservados, con incrementos moderados en las mutaciones pero frecuencias elevadas de variantes estructurales. El estudio destacó la contribución variable de las huellas mutacionales e identificó diferencias genómicas específicas entre las etapas primaria y metastásica en diversos tipos de cáncer.

Metodología y resultados

• El estudio procesó 7.108 genomas tumorales, armonizando datos de dos cohortes no emparejadas de tumores primarios y metastásicos.
• Los tumores metastásicos generalmente mostraron una mayor clonalidad, mientras que el cariotipo se mantuvo mayormente conservado, excepto en ciertos tipos de cáncer como los carcinomas de células claras renales de próstata, tiroides y riñón.
• La carga mutacional tumoral (TMB, por sus siglas en inglés) mostró incrementos moderados en los tumores metastásicos, con notables excepciones en cánceres específicos como el de mama, el de cuello uterino, el de tiroides, el de próstata y los tumores neuroendocrinos pancreáticos.
• El análisis de la firma mutacional reveló un enriquecimiento significativo de procesos mutacionales vinculados a exposiciones ambientales y mecanismos endógenos, en particular quimioterapias basadas en platino, mutagénesis APOBEC y procesos mutacionales de tipo reloj.

Implicaciones clínicas y resistencia terapéutica

• La identificación de alteraciones genéticas asociadas al tratamiento (TED, por sus siglas en inglés) en tumores metastásicos puso de relieve las posibles implicaciones para la resistencia a la terapia.
• Varios tipos de cáncer mostraron un aumento de las alteraciones genéticas en los tumores metastásicos, incluidos genes asociados con la resistencia a terapias específicas, como las mutaciones activadoras de AR en el cáncer de próstata y las mutaciones de ESR1 en el cáncer de mama.

Conclusión

El estudio demostró diferencias genómicas sustanciales entre tumores primarios y metastásicos en diversos tipos de cáncer. Sin embargo, estas diferencias variaron considerablemente entre los distintos tipos de cáncer, influyendo en el panorama genómico y las posibles respuestas terapéuticas. Se necesitan más investigaciones y conjuntos de datos más amplios para comprender de forma integral la complejidad de la evolución tumoral, la metástasis y la resistencia a la terapia.

Significado

Los hallazgos ofrecen información valiosa sobre la progresión tumoral y los mecanismos de resistencia a la terapia, sentando las bases para posibles estrategias de tratamiento personalizadas en diversos tipos de cáncer.

Los casi 800 terabytes de datos del proyecto ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes se han puesto a disposición a través de varios portales y repositorios, incluidos los del Ontario Institute for Cancer Research , el European Bioinformatics Institute del European Molecular Biology Laboratory y el National Center for Biotechnology Information . Todos los datos obtenidos de las iniciativas del TCGA están disponibles en la matriz de datos TARGET del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y en el portal web ProteinPaint. ^{[ 7 ]}

Los recursos pancáncer de StarBase ^{[ 8 ]} se crearon para las redes de ARN largos no codificantes , microARN , ARN endógenos competidores y RBP.

• Página principal de las revistas Nature para las publicaciones del proyecto ICGC/TCGA Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes.
• Página principal del Laboratorio Europeo de Biología Molecular para el proyecto de Análisis Pancáncer de Genomas Completos del ICGC/TCGA.
• Plataforma de análisis pancáncer StarBase ENCORI
• Matriz de datos TARGET del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU.
• Portal ProteinPaint