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PURA

Pur-alfa es una proteína que en humanos está codificada por el gen PURA [ 5 ] ubicado en el cromosoma 5 , banda q31. [ 6 ] [ 7 ] Pur-alfa es una proteína antigua y multifunciona...

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Pur-alfa es una proteína que en humanos está codificada por el gen PURA [ 5 ] ubicado en el cromosoma 5 , banda q31. [ 6 ] [ 7 ]

Pur-alfa es una proteína antigua y multifuncional que se une al ADN y al ARN . [ 5 ] [ 8 ] PURA se expresa en todos los tejidos humanos, donde existe como una proteína de 322 aminoácidos. Por convención, el gen PURA se escribe en cursiva y en mayúsculas. La proteína Pur-alfa se escribe con la primera letra en mayúscula y se puede encontrar listada como Pur-alfa, Pur-α, Pura, Puralpha, Pur alpha y Pur1.

Conservación y función evolutiva

Pur-alfa fue la primera proteína de unión a ADN monocatenario específica de secuencia descubierta en organismos superiores (GenBank M96684.1; GI:190749). [ 5 ] Se une tanto al ADN monocatenario como al bicatenario, estableciendo contacto con residuos de G en la hebra rica en purinas de su sitio de unión . Los datos acumulados muestran que Pur-alfa se une preferentemente a la secuencia (G 2-4 N 1-3 ) n , donde N no es G. N denota un nucleótido y n denota el número de repeticiones de esta pequeña secuencia. N puede repetirse hasta tres veces en esta secuencia. [ 5 ] [ 9 ] Tras la identificación de un factor Pur, que se unía específicamente a una secuencia rica en purinas en la región de control del gen c- MYC , [ 10 ] el gen PURA , que codifica la proteína Pur-alfa, fue clonado y secuenciado tanto para humanos [ 5 ] como para ratones ( GenBank U02098.1). [ 8 ] Pur-alfa pertenece a la familia de proteínas Pur de cuatro miembros , que también incluye Pur-beta (GenBank AY039216.1; GI:14906267) [ 5 ] y dos formas de Pur-gamma (Variante A, GenBank AF195513.2; Variante B, GenBank AY077841). [ 11 ]

Las secuencias de proteínas Pur desde bacterias hasta humanos contienen un segmento de aminoácidos que está fuertemente conservado (ver NCBI smart00712 ). [ 5 ] [ 12 ] La Pur-alfa humana contiene tres repeticiones de este dominio Pur y la Pur-alfa bacteriana contiene una. [ 5 ] [ 13 ] Esta conservación evolutiva significa que la secuencia específica de este dominio es importante para la supervivencia de la mayoría de las especies en todo el espectro de organismos vivos. Esta naturaleza esencial del dominio Pur despierta interés porque las funciones de Pur-alfa en organismos inferiores y en humanos difieren enormemente. Por ejemplo, Pur-alfa es esencial para el desarrollo del cerebro y las células sanguíneas en mamíferos, [ 14 ] pero las bacterias no tienen cerebro ni sangre. En humanos, Pur-alfa funciona para activar la transcripción en el núcleo, para facilitar el transporte de ARN en el citoplasma y para regular la replicación del ADN en el ciclo celular . [ 12 ] En ciertas funciones, Pur-alfa interactúa con el miembro de la familia Pur-beta. [ 15 ] [ 16 ] Varias funciones reguladoras del ciclo celular pueden estar mediadas por la unión de Pur-alfa a las quinasas de proteínas Ciclina / Cdk , que fosforilan proteínas que regulan los puntos de transición del ciclo celular. [ 17 ] [ 18 ] Los requisitos de Pur-alfa en todos los organismos están unidos por la capacidad de Pur-alfa para unirse a ácidos nucleicos acoplada a su capacidad para interactuar con proteínas reguladoras y de transporte.

Relevancia en las enfermedades humanas

Alteración genética en la leucemia y efecto antiproliferativo

PURA , ubicado en la banda q31 del cromosoma 5, se elimina con frecuencia en el síndrome mielodisplásico (SMD) , [ 19 ] un trastorno de los glóbulos blancos, que puede progresar a leucemia mieloide aguda (LMA) . [ 6 ] La pérdida de una copia del cromosoma 7 también es frecuente en SMD. PURB , el gen que codifica Pur-beta, se encuentra en 7p13. Un análisis de fluorescencia visual de cromosomas de pacientes con SMD muestra que las deleciones de PURA en 5q31 están más fuertemente vinculadas a la progresión del SMD a LMA cuando se combinan con deleciones del gen PURB , incluida la pérdida completa del cromosoma 7. [ 6 ] Todas las deleciones de PURA observadas, involucran solo uno de los dos cromosomas apareados, derivados de los padres. La implicación es que Pur-alfa y -beta se expresan codominantemente , y que los niveles haploides son insuficientes para un efecto protector contra el cáncer. Todas las deleciones PURA conocidas en humanos ocurren en solo una de las dos copias del cromosoma 5. [ 20 ]

La inducción de niveles elevados de Pur-alfa en varias líneas celulares cancerosas cultivadas diferentes bloquea la proliferación celular. También bloquea la formación de colonias independientes del anclaje, una característica distintiva del cáncer. [ 17 ] [ 21 ] Esto es cierto tanto si Pur-alfa se microinyecta como si se expresa después de introducir un ADNc de PURA clonado en las células. [ 22 ] La inhibición de la proliferación de células cancerosas por Pur-alfa ocurre en puntos específicos del ciclo de división celular, principalmente en puntos de control para la transición a la replicación del ADN o la mitosis . [ 22 ] Estos efectos del ciclo celular son consistentes con una interacción entre Pur-alfa y CDK, quinasas de proteínas dependientes del ciclo celular. [ 17 ] También son consistentes con la interacción documentada entre Pur-alfa y la proteína supresora de tumores, Rb . [ 23 ]

Función en el desarrollo del cerebro de los mamíferos y en las enfermedades neurológicas.

Estudios de inactivación genética de PURA en el ratón proporcionaron evidencia que condujo a la de trastornos del gen PURA en enfermedades cerebrales. Los knock-out homocigotos de PURA mueren poco después del nacimiento con defectos graves en el desarrollo de las capas cerebrales, desgaste tisular y trastornos del movimiento. Los defectos en el desarrollo de las células sanguíneas también son prominentes, y no se sabe cómo estos pueden afectar al cerebro. Los knock-out heterocigotos no mueren prematuramente pero exhiben trastornos similares a convulsiones. [ 14 ] En neuronas del hipocampo de rata, Pur-alfa se encuentra en el citoplasma junto con transcritos de ARNm, en un complejo que incluye ARN no codificantes, Pur-beta, proteínas de retraso mental del cromosoma X frágil y proteínas asociadas a microtúbulos . Este complejo es transportado por un motor de kinesina [ 24 ] [ 25 ] a los sitios de traducción en las uniones de las dendritas de las células nerviosas. [ 26 ] Recientemente se han encontrado mutaciones de PURA en múltiples pacientes con trastornos cerebrales de un fenotipo similar que incluye hipotonía , retraso del desarrollo, trastornos del movimiento y convulsiones o movimientos similares a convulsiones. [ 27 ] [ 28 ] [ 29 ] Este espectro de trastornos cerebrales es similar al fenotipo de un síndrome del sistema nervioso central denominado síndrome de microdeleción 5q31.3 , [ 27 ] y es la base de un síndrome de PURA propuesto [ 30 ] basado en mutaciones de PURA en lugar de solo deleciones.

Influencia en la replicación del VIH-1

En el cerebro, Pur-alfa desempeña un papel en enfermedades que involucran células gliales, células que dan soporte a las células nerviosas, así como en enfermedades que involucran células nerviosas. Estas enfermedades incluyen el neuro-SIDA. Pur-alfa se une a un elemento regulador de ARN, llamado TAR, en el genoma del VIH-1 . [ 31 ] Esto activa la expresión de Tat, un activador transcripcional de su propio gen. Pur-alfa se une a TAR, lo que permite que Tat se una a un sitio TAR adyacente para estimular la transcripción. Pur-alfa se une entonces a la proteína Tat. Pur-alfa también se une a la ciclina T1 , un socio regulador de la proteína quinasa Cdk9 , necesaria para la actividad de Tat. La ciclina T1/Cdk9 fosforila una región de la ARN polimerasa II. Dicha fosforilación de la polimerasa mejora su capacidad para completar la síntesis de ARN y estimula la replicación del genoma de ARN del VIH-1. [ 32 ] [ 33 ]

Efecto cooperativo con el VIH-1 sobre la replicación y expresión del poliomavirus JC.

Pur-alfa participa en el desarrollo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) , una pérdida de la vaina nerviosa formada por células oligodendrogliales. [ 34 ] [ 35 ] [ 32 ] Aunque el VIH-1 no se encuentra habitualmente en estas células gliales, las proteínas del VIH-1 pueden atravesar las membranas celulares para entrar en ellas. El JCV se considera el agente causal de la LMP. El JCV se activa en las células gliales por ciertos estados de supresión del sistema inmunitario, incluida la infección por VIH-1. [ 36 ] Existe una interacción documentada entre Pur-alfa, la proteína Tat del VIH-1 y una secuencia reguladora de unión a Pur-alfa en el ADN del JCV. [ 35 ] Pur-alfa actúa alterando tanto la replicación como la expresión génica del JCV. [ 34 ] [ 37 ] [ 38 ] [ 35 ] [ 39 ]

Función en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

Pur-alfa desempeña un papel en la ELA , también conocida como enfermedad de Lou Gehrig. La ELA es una enfermedad de las neuronas motoras que afecta tanto al cerebro como a la médula espinal, lo que resulta en una pérdida progresiva del control muscular. La ELA tiene varias causas contribuyentes, pero la forma familiar más común se debe a una repetición expandida del hexanucleótido GGGGCC en el locus cromosómico C9ORF72 . [ 40 ] [ 41 ] La expansión de repetición de hexanucleótidos (HRE) de C9ORF72 es capaz de unirse a Pur-alfa con mucha fuerza. Pur-alfa puede actuar en la ELA directamente uniéndose a esta expansión de repetición de ADN o a su transcrito de ARN monocatenario. [ 42 ] [ 41 ] Una posible consecuencia de esta unión sería influir en una traducción no convencional de esta repetición del transcrito que da como resultado largas repeticiones de dipéptidos. Esto se denomina iniciación de la traducción RAN (Repeat Associated Non-ATG). [ 43 ] La asociación aberrante de Pur-alfa con su segmento de secuencia de ARN también puede ser una característica de los tipos de ELA que no implican la expansión de C9ORF72 . [ 44 ] La adición de Pur-alfa suprime la neurodegeneración en células neuronales de ratón y en Drosophila que expresan el HRE de C9ORF72 . [ 41 ] Pur-alfa también revierte los cambios neuronales causados ​​por defectos en el gen FUS , que pueden conducir a la ELA. [ 44 ] [ 45 ] El mecanismo de acción de Pur-alfa en la ELA no se conoce. Actualmente no hay evidencia de que la secuencia PURA en sí misma esté mutada en la forma C9ORF72 de ELA. Más bien, es una secuencia de ácido nucleico reguladora a la que se une Pur-alfa la que está alterada.

Notas

Referencias

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Lecturas adicionales

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