PINX1

El inhibidor de la telomerasa 1 que interactúa con PIN2/TERF1 , también conocido como PINX1 , es un gen humano. ^{[ 4 ]} PINX1 también se conoce comoproteína 1 que interactúa con PIN2 . ^{[ 5 ]} PINX1 es un inhibidor de la telomerasa y un posible supresor tumoral .

Se ha demostrado que PINX1 interactúa con MCRS1 , ^{[ 6 ]} TERF1 ^{[ 7 ]} y la transcriptasa inversa de la telomerasa . ^{[ 7 ]}

Existen dos variantes conocidas de PINX1. La segunda variante “carece de un exón en la región codificante 3' , lo que resulta en un cambio de marco de lectura en comparación con la variante 1. La isoforma codificada es más corta y tiene un extremo C distinto en comparación con la isoforma 1”. ^{[ 5 ]} Existen tres clones de ADNc de PINX1 . El más largo codifica una proteína de 45 kDa y 328 aminoácidos que contiene un parche rico en glicina en el extremo N y un dominio TID (dominio inhibidor de la telomerasa) en el extremo C. El dominio de unión a TRF1 se encuentra en los 75 aminoácidos del extremo C de PINX1 . El PINX1 de ratón es un 74 % idéntico al PINX1 humano. En otros eucariotas , incluyendo la levadura, existe una similitud general del 50 % con el PINX1 humano. ^{[ 7 ] [ 8 ]}

La sobreexpresión de PINX1 produce una disminución de la actividad de la telomerasa, acortamiento de los telómeros e inducción de crisis. La reducción de PINX1 conduce a un aumento de la actividad de la telomerasa y a la elongación de los telómeros . PINX1 se diferencia de otras proteínas que regulan la longitud de los telómeros en que actúa sobre la telomerasa, mientras que otras proteínas ajustan la longitud de los telómeros sin afectar la actividad de la telomerasa. ^{[ 7 ]}

El ortólogo de PINX1 en la levadura de gemación, Gnop1, inhibe la telomerasa aislando la proteína TERT no compleja, impidiendo así su asociación con el ARN molde de la telomerasa y, por consiguiente, su ensamblaje. Sin embargo, en humanos, PINX1 inhibe la telomerasa ya ensamblada. PINX1 se une al extremo N-terminal de hTERT y, en presencia de hTERT, se une a hTR . La unión de PINX1 a hTR “está correlacionada con la función represora de PINX1 sobre la telomerasa, lo que implica que el modo de inhibición de la enzima telomerasa por PINX1 puede implicar una asociación con hTR... El efecto de hPINX1 sobre la telomerasa parece ser exclusivo de la región del parche G y está mediado en cambio por el extremo C de la proteína. Esto sugiere que hPINX1 puede tener efectos celulares funcionalmente separables en los que el extremo N está involucrado en el procesamiento del ARN a través del parche G, y el extremo C está involucrado en la dinámica de los telómeros.” ^{[ 9 ]} Se sugiere que “PINX1 reprime la actividad de la telomerasa in vivo al unirse al complejo hTERT-hTR ensamblado.” ^{[ 9 ]}

Es probable que el dominio TID de PINX1 sea el que se une a hTERT. En las células, la proteína PINX1 completa no es tan potente como el dominio TID para inhibir la telomerasa. Esto podría deberse a que la proteína PINX1 completa está sujeta a una regulación endógena, como modificaciones postraduccionales que reducen su actividad inhibitoria. ^{[ 7 ]} O bien, podría deberse a una reducción de la capacidad del dominio TID para unirse e inhibir la telomerasa como resultado de la interacción de proteínas con PINX1, como PIN2/ TRF1, que colocaliza PINX1 en las células. ^{[ 7 ]}

Existen dos tipos de PINX1: PINX1 nuclear, que se asocia con los telómeros y las repeticiones CAC, y PINX1 nucleolar, que no se une directamente a los telómeros, sino que interactúa con TRF1. El hPINX1 nucleolar media el movimiento de hTERT y TRF1 hacia el nucléolo . La sobreexpresión de hPINX1 nucleolar conduce a un aumento de TRF1 en el nucléolo y a su unión a los telómeros. Sin embargo, esta acumulación en el nucléolo no se encontró en células ALT (alargamiento alternativo de telómeros), lo que indica que la función de PINX1 depende de la telomerasa. ^{[ 10 ] [ 11 ]}

hPINX1 se encuentra en mayor cantidad en el nucleoplasma durante la fase S , que es también cuando la telomerasa se libera al nucleoplasma, lo que indica que hPINX1 puede inhibir la telomerasa durante la fase S. ^{[ 10 ]}

PINX1 se localiza en 8p23. La heterocigosidad de esta región se pierde frecuentemente en tumores, incluidos los de hígado , próstata , colon y recto , pulmón y cabeza y cuello . La mayoría de los tumores con mutaciones en PINX1 son carcinomas . La expresión de PINX1 se reduce significativamente en estos tumores. Esta significancia se demostró con células HT1080 , que aumentaron su tumorigenicidad con la disminución de la expresión de PINX1. La sobreexpresión de PINX1 en células HT1080 impidió la formación de tumores en ratones. Por lo tanto, PINX1 podría ser un supresor tumoral . ^{[ 7 ] [ 12 ]}

La expresión de PINX1 predice la respuesta de las células de carcinoma de células escamosas cervicales (CSCC) a la quimioterapia con cisplatino/paclitaxel. Los niveles altos de PINX1 se correlacionaron con la respuesta. Sin embargo, los niveles de PINX1 solo se asociaron con la citotoxicidad del paclitaxel . La disminución de los niveles de PINX1 conllevó una mayor citotoxicidad del paclitaxel. «La capacidad de PINX1 para estabilizar la tensión entre los cinetocoros hermanos y mantener el punto de control del ensamblaje del huso fue la razón principal por la que las células CSCC experimentan apoptosis al ser tratadas con paclitaxel». ^{[ 13 ]}

La quimiorradioterapia es un tratamiento estándar para el carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) avanzado. La expresión reducida de PINX1 no afectó la respuesta de las células de CCEE al 5-fluorouracilo y al cisplatino , pero sí aumentó la eficacia de la radioterapia. Los altos niveles de PINX1 condujeron a una menor muerte celular debido a la radiación. "La resistencia de PINX1 a la radioterapia (RT) se atribuyó a que PINX1 mantiene la estabilidad de los telómeros, reduciendo la muerte de las células de CCEE por catástrofe mitótica inducida por RT". ^{[ 14 ]} Los altos niveles de PINX1 son un predictor de una supervivencia corta específica de la enfermedad. ^{[ 14 ]}

Se observó una reducción en los niveles de PINX1 en el carcinoma urotelial de vejiga (CUV) en comparación con el epitelio urotelial vesical normal. “Los niveles de PINX1 se correlacionaron inversamente con la multiplicidad tumoral, la clasificación N avanzada , el alto índice de proliferación y la baja supervivencia”. ^{[ 15 ]} La sobreexpresión de PINX1 redujo la proliferación de células de CUV y la detención en la fase G1/S. La inhibición de PINX1 provocó un aumento de la proliferación celular y una aceleración de la transición G1/S . ^{[ 15 ]}

PinX1 en otros tipos de cáncer:

• Ovárico ^{[ 16 ]}
  • PINX1 en el 100% del tejido ovárico normal y en el 66,2% de los carcinomas ováricos.
  • La disminución de la expresión de PINX1 se relaciona con factores de mal pronóstico y la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos.
• Gástrico ^{[ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]}
  • La pérdida de heterocigosidad del gen PINX1 es más común en la metástasis de ganglios linfáticos y en estadios TNM más avanzados.
  • La inestabilidad de microsatélites del gen PINX1 es menos frecuente en casos con metástasis en los ganglios linfáticos.
  • Supresión de la actividad de la telomerasa mediada por la vía Mad1/c-Myc
• Esofágico ^{[ 20 ]}
  • La sobreexpresión de PINX1 inhibió el crecimiento celular, detuvo las células en la fase G0/G1 e indujo la apoptosis.
• Nasofaríngeo ^{[ 21 ]}
  • La sobreexpresión de PINX1 disminuyó el ARNm de hTERT , redujo la actividad de la telomerasa, inhibió el crecimiento celular, la migración y la capacidad de reparación de heridas, detuvo las células en la fase G0/G1 y aumentó la apoptosis.
  • La regulación negativa de PINX1 no alteró ninguna de estas características.
• Colorrectal ^{[ 22 ]}
  • La proteína PINX1 intacta y la proteína PINX1 sin el motivo G-patch inducen apoptosis, detención en la fase G1 y senescencia celular.
  • La proteína PINX1 truncada no afecta a la telomerasa.
• Cervical ^{[ 23 ]}
  • Regulado por p53