Componente de ARN de la telomerasa

El componente de ARN de la telomerasa ( TERC ), también abreviado TER o TR , es un ARN no codificante presente en eucariotas que forma parte de la enzima telomerasa , la cual extiende los telómeros en los extremos de los cromosomas lineales . ^{[ 3 ] [ 4 ]} El TERC se pliega en una estructura secundaria compleja que se une e interactúa con TERT , el componente proteico de la telomerasa, y sirve como plantilla de ARN para la reacción de transcripción inversa catalizada por TERT. Los ARN de la telomerasa difieren considerablemente en longitud, secuencia y estructura entre vertebrados, ciliados y levaduras, pero comparten una estructura de pseudonudo 5' cerca de la secuencia plantilla; los ARN de la telomerasa de vertebrados también comparten un dominio 3' similar al snoRNA H/ACA . ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]}

TERC is a species of long non-coding RNA (lncRNA) which varies in length from approximately 150 nucleotides in ciliates to 400–600 nucleotides in vertebrates and 1,300 nucleotides in yeast. Mature human TERC (hTR) is 451 nucleotides in length.^[8] TERC has extensive secondary structural features which are generally used to define four principal conserved domains.^[9] The core domain, the largest domain at the 5' end of TERC, contains the critical CUAAC template sequence, which is used as a template by the TERT protein for the synthesis by reverse transcription of the DNA oligonucleotides that comprise the repeats added to the ends of telomeres. The secondary structure of this domain consists of a large loop containing the template sequence, a P1 loop-closing helix, and a P2/P3 pseudoknot.^[10] The core domain and CR4/CR5 conserved domain associate with TERT and are the only domains of TERC necessary for the catalytic activity of telomerase in vitro.^[11] The 3' end of TERC consists of a conserved H/ACA domain,^[10] a 2-hairpin structure connected by a single-stranded hinge and bordered on the 3' end by a single-stranded ACA sequence.^[8] The H/ACA domain binds the dyskerin, GAR1, NOP10, and NHP2 proteins to form an H/ACA ribonucleoprotein complex.^[10] The conserved CR7 domain is also localized at the 3' end of TERC, and contains a 3-nucleotide CAB (Cajal body localisation) box which binds the TCAB1 protein.^[10]

La telomerasa es una ribonucleoproteína con actividad polimerasa que mantiene los extremos de los telómeros mediante la adición de repeticiones cortas de ADN en tándem, como TTAGGG (el motivo de repetición preciso varía entre eucariotas ; consulte la tabla en el artículo sobre telómeros para obtener una lista completa). La enzima es un complejo de componentes proteicos y de ARN que trabajan juntos para realizar esta función. El componente proteico, conocido como TERT , posee la actividad de transcriptasa inversa primaria , y el componente de ARN, conocido como TERC, sirve como molde para la reacción de transcripción inversa. En vertebrados, por ejemplo, la secuencia CCCUAA, que se encuentra cerca de la posición 50 de la molécula madura de TERC, sirve como secuencia molde. La expresión de la telomerasa desempeña un papel en la senescencia celular , ya que normalmente se reprime en las células somáticas posnatales , lo que resulta en un acortamiento progresivo de los telómeros. La desregulación de la expresión de la telomerasa en células somáticas está ampliamente implicada en la oncogénesis, ya que la expresión de la telomerasa permite a las células cancerosas alargar continuamente sus telómeros y, por lo tanto, evitar la senescencia y la muerte celular programada. Estudios en ratones sugieren que la telomerasa también participa en la reparación cromosómica , dado que la síntesis de novo de repeticiones de telómeros puede ocurrir en roturas de doble cadena . ^{[ 12 ]} También se pueden encontrar homólogos de TERC en los herpesvirus de las gaviotas . ^{[ 13 ]}

El dominio central de TERC contiene la plantilla de ARN a partir de la cual TERT sintetiza repeticiones teloméricas TTAGGG. ^{[ 10 ]} A diferencia de otras RNP, en la telomerasa, la proteína TERT es catalítica mientras que el lncRNA TERC es estructural, en lugar de actuar como una ribozima . ^{[ 14 ]} Las regiones centrales de TERC y TERT son suficientes para reconstituir la actividad catalítica de la telomerasa in vitro , pero las otras regiones son necesarias in vivo . ^{[ 10 ] [ 11 ]} El dominio H/ACA de TERC recluta el complejo de disquerina (compuesto por DKC1 , GAR1 , NOP10 y NHP2 ), que estabiliza TERC, aumentando la formación del complejo de telomerasa y la actividad catalítica general. ^{[ 10 ]} El dominio CR7 se une a TCAB1, que localiza la telomerasa en los cuerpos de Cajal , aumentando aún más la actividad catalítica de la telomerasa. ^{[ 10 ]} TERC parece expresarse de forma ubicua, incluso en células que carecen de actividad de telomerasa y expresión de TERT. ^{[ 15 ]} Como resultado, se han propuesto varias funciones de TERC independientes de TERT. Catorce genes diferentes que contienen un motivo de unión a TERC están regulados transcripcionalmente de forma directa por TERC a través de la formación de híbridos triplex de ARN-ADN. La regulación positiva mediada por TERC de Lin37 , Trpg1l , tyrobp y Usp16 estimula la vía NF-κB , lo que resulta en una mayor expresión y secreción de citocinas inflamatorias . ^{[ 16 ]}

A diferencia de la mayoría de los lncRNA que se ensamblan a partir de intrones por el espliceosoma , el hTR se transcribe directamente desde un sitio promotor dedicado ^{[ 8 ]} ubicado en el locus genómico 3q26.2 ^{[ 17 ]} por la ARN polimerasa II . ^{[ 8 ]} El hTR maduro tiene 451 nt de longitud, pero aproximadamente 1/3 de los transcritos celulares de hTR en estado estacionario tienen colas 3' codificadas genómicamente de ~10 nt. La mayoría de esas especies de hTR extendidas tienen una extensión 3' de oligo-A adicional. ^{[ 8 ]} El procesamiento del hTR inmaduro con cola 3' a hTR maduro de 451 nt puede lograrse por degradación exorribonucleolítica 3'-5' directa o por una vía indirecta de oligoadenilación por PAPD5, eliminación de la cola 3' oligo-A por la ARN exonucleasa 3'-5' PARN y posterior degradación exorribonucleolítica 3'-5'. ^{[ 8 ]} Los transcritos extendidos de hTR también son degradados por el exosoma de ARN . ^{[ 8 ]}

Los extremos 5' de los transcritos de hTR también se procesan adicionalmente. La hipermetilación de TGS-1 convierte la caperuza de 5'-metilguanosina en una caperuza de N2,2,7-trimetilguanosina (TMG), lo que inhibe la maduración de hTR. ^{[ 18 ]} La unión del complejo de disquerina a los dominios H/ACA transcritos de hTR durante la transcripción promueve la terminación de la transcripción. ^{[ 8 ]} El control de las tasas relativas de estas diversas vías competitivas que activan o inhiben la maduración de hTR es un elemento crucial de la regulación de la actividad general de la telomerasa.

Las mutaciones con pérdida de función en el locus genómico TERC se han asociado con una variedad de enfermedades degenerativas . Las mutaciones en TERC se han asociado con disqueratosis congénita , ^{[ 19 ]} fibrosis pulmonar idiopática , ^{[ 20 ]} anemia aplásica y mielodisplasia . ^{[ 10 ]} La sobreexpresión y la regulación inadecuada de TERC se han asociado con una variedad de cánceres . La regulación positiva de hTR se observa ampliamente en pacientes con fenotipo cervical precanceroso como resultado de la infección por VPH . ^{[ 21 ]} La sobreexpresión de TERC mejora la oncogénesis mediada por MDV , ^{[ 22 ]} y se observa en el carcinoma gástrico . ^{[ 23 ]} La sobreexpresión de TERC también se observa en condiciones inflamatorias como la diabetes tipo II y la esclerosis múltiple , debido a la activación mediada por TERC de la vía inflamatoria NF-κB . ^{[ 16 ]}

Se ha implicado a TERC como protector en la osteoporosis , ya que su mayor expresión detiene la tasa de osteogénesis . ^{[ 24 ]} Debido a su sobreexpresión en diversos fenotipos de cáncer, TERC se ha investigado como un posible biomarcador de cáncer . Se ha descubierto que es un biomarcador eficaz del carcinoma de células escamosas de pulmón (LUSC). ^{[ 25 ]}

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre disqueratosis congénita
• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre fibrosis pulmonar familiar
• Página de EntrezGene para TERC
• Página sobre el ARN de la telomerasa de vertebrados en Rfam
• Página del ARN de la telomerasa de ciliados en Rfam
• Página sobre la telomerasa de Saccharomyces en Rfam