Twinkle (proteína)

La proteína Twinkle, también conocida como helicasa mtDNA Twinkle , es una proteína mitocondrial que en humanos está codificada por el gen TWNK (también conocido como C10orf2 o PEO1), ubicado en el brazo largo del cromosoma 10 (10q24.31). ^{[ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]}

Twinkle es una proteína mitocondrial con similitud estructural a la primasa/helicasa del fago T7 (GP4) y otras helicasas de anillo hexamérico. La proteína Twinkle se localiza junto con el ADNmt en los nucleoides mitocondriales, y su nombre deriva del patrón de localización inusual que recuerda a las estrellas centelleantes. ^{[ 5 ] [ 8 ]} Un homólogo ( B5X582 ) se encuentra en los cloroplastos y mitocondrias de Arabidopsis thaliana . ^{[ 10 ]}

En 2001, un equipo logró identificar el gen C10orf2 y lo denominó twinkle debido a su patrón de localización que se asemeja a estrellas centelleantes. ^{[ 11 ]} La función principal presunta de twinkle es importante para la regulación del ciclo de vida del ADNmt humano . El gen se expresa en altos niveles en los músculos esqueléticos . ^{[ 11 ]} El gen codifica una proteína que tiene una longitud completa de 684 unidades de aminoácidos. La proteína twinkle consta de 3 dominios funcionales: un dominio 5-primasa , una región de enlace y una región helicasa . Las regiones de enlace y helicasa están involucradas en la mayoría de las mutaciones patógenas. ^{[ 11 ]}

El gen TWNK produce dos proteínas, Twinkle y Twinky. Ambas proteínas se encuentran en las mitocondrias . ^{[ 9 ]} Cada mitocondria contiene una pequeña cantidad de ADN, conocido como ADN mitocondrial (ADNmt). La proteína Twinkle participa en la producción de ADNmt al funcionar como una helicasa de ADN dependiente de nucleótidos de adenina , una enzima que se une al ADN y desenrolla temporalmente la doble hélice de la molécula de ADN para que pueda replicarse. ^{[ 9 ]} También actúan como primasas, capaces de iniciar la replicación del ADN.

Funcionan como helicasas de ADN hexaméricas o heptaméricas, desenrollando el ADN de doble cadena en dirección 5' a 3' en segmentos cortos. Estas proteínas desenrollan la proteína de unión al ADN mitocondrial de cadena simple y la ADN polimerasa gamma mitocondrial . Estas enzimas funcionan de forma similar a la helicasa del fago T7 (gp4). Sin embargo, Twinkle o Twinky son capaces tanto de desenrollar como de recombinar el ADN, lo que las convierte en helicasas bifuncionales.

Sus funciones como helicasa incluyen la unión tanto al ADN monocatenario (ssDNA) como al ADN bicatenario (dsDNA), y la catálisis del desenrollamiento del ADN. La energía necesaria para el desenrollamiento del ADN es suministrada por la hidrólisis de ATP a ADP . Presenta diferentes afinidades de unión para cada uno de sus sitios de unión específicos al unirse al ssDNA o al dsDNA.

Las mutaciones que ocurren en el gen TWNK están asociadas con afecciones de salud como el síndrome de Perrault, el espectro de neuropatía ataxial, la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil y, de manera más prominente, la oftalmoplejía externa progresiva . ^{[ 9 ]}

Una de las mutaciones más conocidas de este gen está asociada con la ataxia espinocerebelosa de inicio infantil o IOSCA. ^{[ 12 ]} La IOSCA es una enfermedad neurodegenerativa cuyos síntomas aparecen en niños después del primer año de vida. Los síntomas de esta enfermedad incluyen ataxia , hipertonía muscular , pérdida de reflejos tendinosos profundos y atetosis , y más adelante en la vida del niño, pérdida de audición, comportamiento psicótico, ataxia neutrofílica axonal sensorial y otros problemas del desarrollo neurológico. ^{[ 13 ]} Antes del primer año de vida, el niño se desarrolla normalmente y luego comienza a experimentar déficits neurológicos. ^{[ 13 ]}

El gen twinkle codifica una proteína importante que participa en la síntesis y el mantenimiento del ADN mitocondrial (ADNmt). Este gen se localiza en la matriz mitocondrial y en los nucleótidos mitocondriales. La proteína twinkle actúa como una helicasa del ADN mitocondrial que se une al ADN y facilita el desenrollamiento de la doble hélice de las moléculas de ADN. Al permitir el desenrollamiento de la doble hélice, se logra la replicación del ADNmt. Cualquier mutación en la proteína twinkle puede provocar una enfermedad del ADNmt. Esta enfermedad se puede clasificar en dos grupos. El primero incluye enfermedades que afectan la función respiratoria debido a una mutación primaria del ADNmt; el segundo se conoce como enfermedad del mantenimiento del ADNmt. La causa de estas enfermedades es la disfunción del aparato de replicación y mantenimiento del ADNmt, programado por genes nucleares. La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (AEICI) y la oftalmoplejía externa progresiva (OEP) se asocian con múltiples deleciones del ADNmt. La oftalmoplejía externa progresiva (OEP) en humanos y la mayoría de los mamíferos se asocia con un trastorno ocular que implica la pérdida gradual de la capacidad de mover los ojos y las cejas. En los últimos tiempos, se ha constatado la presencia de estos trastornos en la población, y se prevé que la frecuencia de mutaciones puntuales aumente.

Los ratones transgénicos que expresan tanto mutaciones de pacientes con PEO humana como la proteína twinkle de ratón de tipo silvestre presentan disfunción progresiva de la cadena respiratoria debido a la acumulación de deleciones de ADNmt , pero el fenotipo no reduce la esperanza de vida. ^{[ 14 ]}