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Hiperestimulación ovárica controlada

La hiperestimulación ovárica controlada es una técnica utilizada en reproducción asistida que implica el uso de medicamentos para la fertilidad para inducir la ovulación por múl...

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La hiperestimulación ovárica controlada es una técnica utilizada en reproducción asistida que implica el uso de medicamentos para la fertilidad para inducir la ovulación por múltiples folículos ováricos . [ 1 ] Estos múltiples folículos pueden ser extraídos mediante recuperación de ovocitos (recolección de óvulos) para su uso en fertilización in vitro (FIV), o se les puede dar tiempo para ovular, lo que resulta en superovulación , que es la ovulación de un número mayor de óvulos de lo normal, [ 2 ] generalmente en el sentido de al menos dos. Cuando los folículos ovulados son fertilizados in vivo , ya sea por inseminación natural o artificial , existe un riesgo muy alto de un embarazo múltiple .

En este artículo, a menos que se especifique lo contrario, la hiperestimulación se referirá a la hiperestimulación como parte de la FIV. En cambio, la inducción de la ovulación es la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios. [ 3 ]

Procedimiento

Predicción de respuesta

Los predictores de respuesta determinan el protocolo para la supresión de la ovulación, así como la dosis de la medicación utilizada para la hiperestimulación. La predicción de la respuesta basada en la reserva ovárica ofrece tasas de nacimientos vivos sustancialmente más altas , menores costos totales y mayor seguridad. [ 4 ]

Es común el consenso de no excluir a nadie de su primer intento de FIV basándose únicamente en malos resultados en los predictores de respuesta, ya que la precisión de estas pruebas puede ser baja para la predicción del embarazo. [ 5 ]

recuento de folículos antrales

La respuesta a las gonadotropinas puede aproximarse aproximadamente mediante el recuento de folículos antrales (RFA), estimado mediante ecografía vaginal , que a su vez refleja cuántos folículos primordiales hay en reserva en el ovario. [ 6 ]

La definición de " mala respuesta ovárica " ​​es la recuperación de menos de 4 ovocitos tras un protocolo de hiperestimulación estándar, es decir, tras la estimulación máxima. [ 5 ] [ nota 1 ] Por otro lado, el término " hiperrespuesta " se refiere a la recuperación de más de 15 o 20 ovocitos tras un protocolo de hiperestimulación estándar. [ 5 ] Los puntos de corte utilizados para predecir la mala respuesta frente a la respuesta normal frente a la hiperrespuesta mediante ecografía transvaginal varían en la literatura, y el de probable mala respuesta varía entre un recuento de folículos antrales (RFA) inferior a 3 y inferior a 12, debido en gran medida a las diferentes definiciones del tamaño de los folículos que se consideran antrales. [ 5 ]

La siguiente tabla define los folículos antrales como aquellos de aproximadamente 2–8  mm de diámetro: [ 6 ]

La incidencia de baja respuesta ovárica en la FIV oscila entre el 10 y el 20 %. [ 5 ] Las mujeres mayores con baja respuesta ovárica presentan tasas de embarazo más bajas que las más jóvenes (1,5-12,7 % frente a 13,0-35 %, respectivamente). [ 7 ] Asimismo, a la inversa, existe una menor prevalencia de baja respuesta ovárica entre las mujeres jóvenes en comparación con las de mayor edad, siendo el 50 % de las mujeres de 43 a 44 años con baja respuesta ovárica. [ 5 ]

Otros predictores de respuesta

  • La hormona antimülleriana (AMH) circulante puede predecir una respuesta excesiva y deficiente a la estimulación ovárica. Según las guías NICE de fertilización in vitro , un nivel de hormona antimülleriana menor o igual a 5,4  pmol/L (0,8  ng/mL) predice una respuesta baja a la hiperestimulación ovárica, mientras que un nivel mayor o igual a 25,0  pmol/L (3,6  ng/mL) predice una respuesta alta. [ 8 ] Para predecir una respuesta excesiva, la AMH tiene una sensibilidad y especificidad del 82 % y 76 %, respectivamente. [ 9 ] En general, puede ser superior al recuento de folículos antrales (AFC) y a la FSH basal. [ 10 ] Se ha demostrado que ajustar la dosis de administración de gonadotropina al nivel de AMH reduce la incidencia de respuesta excesiva y ciclos cancelados. [ 5 ]
  • Los niveles basales elevados de hormona foliculoestimulante (FSH) implican la necesidad de más ampollas de gonadotropinas para la estimulación y tienen una mayor tasa de cancelación debido a una respuesta deficiente. [ 11 ] Sin embargo, un estudio concluyó que este método por sí solo es peor que solo la AMH por sí sola, con una tasa de nacimientos vivos del 24 % con AMH, en comparación con el 18 % con FSH. [ 5 ]
  • La edad materna avanzada reduce las tasas de éxito en la hiperestimulación ovárica. En la hiperestimulación ovárica combinada con inseminación intrauterina (IIU) , las mujeres de 38 a 39 años parecen tener un éxito razonable durante los dos primeros ciclos, con una tasa general de nacimientos vivos del 6,1 % por ciclo. [ 12 ] Sin embargo, para las mujeres de 40 años o más, la tasa general de nacimientos vivos es del 2,0 % por ciclo, y no parece haber ningún beneficio después de un solo ciclo de estimulación ovárica controlada/IIU. [ 12 ] Por lo tanto, se recomienda considerar la fertilización in vitro después de un ciclo fallido de estimulación ovárica controlada/IIU para mujeres de 40 años o más. [ 12 ]
  • Índice de masa corporal [ 13 ]
  • Experiencias previas de hiperestimulación [ 13 ]
  • Duración de los ciclos menstruales , ya que los ciclos más cortos se asocian con una respuesta más deficiente. [ 5 ]
  • Cirugía ovárica previa. [ 5 ]

Medicamentos hiperestimulantes

preparaciones de FSH

Nomograma para la dosis inicial de preparación de FSH estimada a partir de la edad, el recuento de folículos antrales (RFA) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual . [ 5 ] En el nomograma se da un ejemplo, donde una edad de 32 años y un RFA de 12 dan un punto en la línea media que, cuando se continúa hasta una FSH de 5  UI/L, resulta en una dosis inicial de FSH de casi 200  UI/L.
Nomograma para la dosis inicial de FSH estimada a partir de la edad, la hormona antimülleriana (AMH) y la FSH sérica endógena tomada el día 3 del ciclo menstrual (igual que el nomograma anterior pero con AMH en lugar de AFC) [ 5 ]

En la mayoría de los pacientes, se utilizan preparados de gonadotropina inyectables, generalmente preparados de FSH . La elección clínica de la gonadotropina debe depender de la disponibilidad, la conveniencia y los costos. [ 14 ]La dosis óptima es principalmente un equilibrio entre la tasa de embarazo y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [ 13 ] Un metaanálisis concluyó que la dosis óptima diaria de estimulación con FSH recombinante es de 150 UI/día en mujeres menores de 39 años con respuesta normal presunta que se someten a FIV. [ 15 ] En comparación con dosis más altas, esta dosis se asocia con un rendimiento de ovocitos ligeramente menor, pero tasas de embarazo y de criopreservación de embriones similares. [ 15 ] Para mujeres con una respuesta deficiente prevista, puede que no haya ningún beneficio en comenzar con una dosis de FSH superior a 150  UI por día. [ 5 ]

Cuando se utiliza en dosis medias, una preparación de FSH de acción prolongada tiene el mismo resultado en cuanto a la tasa de nacidos vivos y el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica que la FSH diaria. Una preparación de FSH de acción prolongada puede causar una disminución en la tasa de nacidos vivos en comparación con la FSH diaria cuando se utilizan dosis bajas (de 60 a 120  μg de corifolitropina alfa ). [ 16 ]

La FSH recombinante ( rFSH ) parece ser igual de eficaz en términos de tasa de nacimientos vivos en comparación con cualquier otro tipo de preparado de gonadotropina, independientemente del protocolo utilizado para la supresión de la ovulación. [ 14 ]

Por lo general, son necesarios aproximadamente entre 8 y 12 días de inyecciones. [ 17 ]

Alternativas y complementos a la FSH

La administración de hCG recombinante además de una preparación de FSH no tiene un efecto beneficioso significativo. [ 18 ] La hCG es la FSH extraída de la orina en mujeres menopáusicas.

El clomifeno , además de las gonadotropinas, puede tener poca o ninguna influencia en la tasa de nacimientos vivos, pero puede disminuir la probabilidad del síndrome de hiperestimulación ovárica. [ 19 ] Una revisión sistemática mostró que el uso de citrato de clomifeno además de gonadotropina en dosis bajas (en un protocolo con antagonista de GnRH como se describe en la siguiente sección) resultó en una tendencia hacia mejores tasas de embarazo y un mayor número de ovocitos recuperados en comparación con un régimen estándar de FSH en dosis altas. [ 20 ] Dicho protocolo permite el uso de dosis más bajas de preparaciones de FSH, lo que conlleva menores costos por ciclo, siendo particularmente útil en casos donde el costo es un factor limitante importante. [ 20 ]

La hormona luteinizante recombinante (rLH) además de la FSH probablemente aumenta las tasas de embarazo, pero no se sabe con certeza si también aumenta la tasa de nacimientos vivos. [ 21 ] El uso de gonadotropina coriónica humana (hCG) en dosis bajas para reemplazar la FSH durante la fase folicular tardía en mujeres sometidas a hiperestimulación como parte de la FIV puede tener poca o ninguna diferencia en las tasas de embarazo, y posiblemente conduzca a un número equivalente de ovocitos recuperados, pero con un menor gasto de FSH. [ 22 ] Antes de la estimulación ovárica con protocolos antagonistas, el pretratamiento con píldoras anticonceptivas orales combinadas probablemente reduce la tasa de nacimientos vivos o embarazos en curso, mientras que no se sabe con certeza si el pretratamiento solo con progesterona tiene algún efecto sobre las tasas de nacimientos vivos o embarazos en curso. [ 23 ] Para otros protocolos de estimulación, la evidencia sobre el pretratamiento con anticonceptivos orales combinados y solo progesterona es incierta. [ 23 ]

Los resultados son contradictorios, pero el tratamiento con metformina como complemento en los ciclos de FIV puede reducir el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y aumentar las tasas de nacimientos vivos. [ 24 ]

Supresión de la ovulación espontánea

Cuando se utiliza junto con la fertilización in vitro (FIV), la hiperestimulación ovárica controlada exige evitar la ovulación espontánea , ya que la recuperación del ovocito maduro de la trompa de Falopio o del útero es mucho más difícil que la del folículo ovárico . Los principales regímenes para lograr la supresión de la ovulación son:

Agonista vs. antagonista

En cuanto a la tasa de embarazo , elegir el protocolo con agonistas de GnRH para un ciclo es aproximadamente tan eficiente como elegir el protocolo con antagonistas de GnRH. [ 5 ] [ 14 ] Sin embargo, los dos protocolos difieren en varios aspectos:

  • En la práctica, el momento de la hiperestimulación y el día de la extracción de ovocitos en un protocolo con antagonista de GnRH deben programarse después del inicio espontáneo del ciclo menstrual anterior , mientras que en un protocolo con agonista de GnRH el programa puede comenzar en un momento que satisfaga las necesidades prácticas.
  • El inicio de la administración del agonista de GnRH puede variar desde un protocolo largo de 14 a 18 días antes de la administración de gonadotropina, hasta un protocolo corto en el que se inicia al mismo tiempo que la administración de gonadotropina. Su duración puede ser de 3 días hasta la inducción de la maduración final . Un protocolo largo con agonista de GnRH se ha asociado con una mayor tasa de embarazo , pero no hay suficiente evidencia de una mayor tasa de nacidos vivos en comparación con un protocolo corto con agonista de GnRH. [ 26 ]Para los antagonistas de GnRH, la administración desde el día siguiente al inicio de la menstruación se ha asociado con un mayor número de ovocitos maduros en comparación con comenzar cuando el diámetro del folículo alcanza los 12  mm. [ 27 ]
  • En cuanto al tiempo por ciclo, por otro lado, la duración del ciclo utilizando el protocolo con antagonista de GnRH suele ser sustancialmente más corta que la de uno utilizando un protocolo estándar largo con agonista de GnRH, lo que potencialmente resulta en un mayor número de ciclos en un período de tiempo determinado, lo cual es beneficioso para las mujeres con un tiempo más limitado para quedar embarazadas. [ 5 ]
  • En cuanto al recuento de folículos antrales , con el protocolo de antagonista de GnRH, el reclutamiento y la selección folicular inicial se llevan a cabo mediante factores endocrinos endógenos antes de comenzar la hiperestimulación exógena. Esto resulta en un menor número de folículos en crecimiento en comparación con el protocolo estándar de agonista de GnRH prolongado. Esto representa una ventaja en mujeres que se espera que tengan una alta respuesta, lo que disminuye el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica . [ 5 ]
  • En cuanto a la inducción de la maduración final posterior , el uso del protocolo con agonistas de GnRH requiere el uso posterior de gonadotropina coriónica humana (hCG o GCG) para este fin, mientras que el uso del protocolo con antagonistas de GnRH también permite el uso posterior de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos. El uso de un agonista de GnRH para la maduración final de los ovocitos en lugar de hCG elimina el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica, con una tasa de nacimientos después de la FIV aproximadamente un 6 % menor. [ 28 ]
  • A diferencia del protocolo con agonistas, el protocolo con antagonistas es rápidamente reversible, ya que los receptores de GnRH solo se bloquean, pero siguen siendo funcionales. La administración de suficiente agonista de GnRH para competir con el antagonista provocará la liberación de FSH y LH, lo que a su vez incrementará la liberación de estrógeno.
  • En el protocolo con agonistas de GnRH, existe riesgo de síntomas de deficiencia de estrógenos, como sofocos y sequedad vaginal. Esto se debe a la desensibilización de las células gonadotrópicas de la hipófisis, es decir, a la reducción del número de receptores. En cambio, en el protocolo con antagonistas no se presentan síntomas de deficiencia, ya que su administración se realiza después de la estimulación con FSH, lo que resulta en un aumento de los niveles de estrógenos.

En resumen, un protocolo con antagonistas de la GnRH puede ser más difícil de programar en cuanto a la duración, pero tiene ciclos más cortos y un riesgo menor (o incluso eliminado) del síndrome de hiperestimulación ovárica.

El protocolo con antagonistas de GnRH ofrece mejores resultados generales para pacientes con baja respuesta esperada e hiperrespondedoras. Un estudio de estos protocolos en mujeres sometidas a su primera FIV con una baja respuesta prevista (nivel de AMH inferior a 5  pmol/L según el ensayo DSL) mostró que el uso del protocolo con antagonistas de GnRH se asoció con una reducción sustancial en la cancelación del ciclo ( odds ratio 0,20) y requirió menos días de estimulación con gonadotropinas (10 días frente a 14 días) en comparación con el protocolo con agonistas de GnRH. [ 5 ] El uso del protocolo con antagonistas de GnRH en pacientes con alta respuesta se ha asociado con tasas de embarazo clínico significativamente más altas (62 % frente a 32 %). [ 5 ]

La tasa de embarazo es probablemente mayor con protocolos de GnRH de larga duración en comparación con protocolos de agonistas de GnRH cortos o ultracortos. [ 23 ] No hay evidencia de que la interrupción o reducción de la administración de agonistas de GnRH al inicio de la administración de gonadotropinas resulte en una disminución de la tasa de embarazo. [ 14 ]

Escucha

Existe un seguimiento concomitante, que incluye la comprobación frecuente del nivel de estradiol y, mediante ecografía ginecológica , el crecimiento folicular. Una revisión Cochrane (actualizada en 2021) no encontró diferencias entre el seguimiento del ciclo mediante ecografía transvaginal ( ETV ) más estradiol sérico en comparación con el seguimiento solo mediante ecografía en cuanto a las tasas de embarazo y la incidencia del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). [ 29 ]

El seguimiento o la supervisión de la maduración de los folículos se realiza para programar oportunamente la extracción de ovocitos. La ecografía bidimensional se utiliza habitualmente. El seguimiento automatizado de los folículos no parece mejorar el resultado clínico del tratamiento de reproducción asistida. [ 30 ]

Recuperación

Cuando se utiliza junto con la FIV , la hiperestimulación ovárica puede ir seguida de la maduración final de los ovocitos , utilizando gonadotropina coriónica humana (hCG) o un agonista de GnRH si se emplea un protocolo con antagonista de GnRH para la supresión de la ovulación. Posteriormente, se realiza una punción folicular transvaginal justo antes de la rotura folicular.

No está claro si la estimulación ovárica sin inducción de la maduración final reduce el riesgo de SHO . [ 23 ]

Riesgos

Quizás el mayor riesgo asociado con la hiperestimulación ovárica controlada sea el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). El SHO ocurre cuando, tras una inyección desencadenante para la maduración final de los ovocitos, la producción excesiva de VEGF por numerosos folículos actúa sistémicamente. Esto puede provocar un desplazamiento de líquido del torrente sanguíneo a los "terceros espacios", incluyendo el abdomen y el espacio que rodea los pulmones. Esto puede dificultar y causar dolor al respirar o moverse, y en casos extremadamente raros puede ser mortal. Los casos graves a menudo requieren hospitalización, extracción de líquido del abdomen y reposición de líquido en la sangre. El SHO es más frecuente en pacientes con una respuesta muy alta, casi siempre aquellas con más de 20 folículos ováricos en desarrollo, a quienes se les administra hCG como desencadenante. Una forma de reducir considerablemente el riesgo de SHO es administrar un agonista de GnRH en lugar de hCG. Esto produce un aumento repentino de LH por parte de la hipófisis, la misma hormona que madura los óvulos en los ciclos naturales. La LH tiene una vida media mucho más corta que la hCG, por lo que casi toda la LH se elimina para el momento de la extracción de óvulos, aproximadamente 36 horas después de la inducción. Cualquier signo de SHO generalmente desaparece en ese momento. Sin embargo, en casos raros, el SHO grave puede persistir. Se han reportado tasas de éxito reducidas en las transferencias de embriones frescos cuando se utiliza el inductor agonista sin hCG, por lo que la mayoría de los centros congelan todos los embriones en ciclos inducidos únicamente con el agonista.

La hiperestimulación ovárica no parece estar asociada con un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino , ni con cáncer de ovario o de endometrio cuando se neutraliza el factor de confusión de la infertilidad en sí misma. [ 31 ] Tampoco parece influir en un mayor riesgo de cáncer de mama . [ 32 ]

Alternativas

  • La inducción de la ovulación consiste en la estimulación ovárica sin FIV posterior, con el objetivo de desarrollar uno o dos folículos ovulatorios (el número máximo antes de recomendar la abstinencia sexual en estos tratamientos). [ 3 ] Es más económica y fácil de realizar que la hiperestimulación ovárica controlada, por lo que es el protocolo de estimulación inicial preferido en trastornos menstruales, incluyendo anovulación y oligoovulación.
  • La maduración in vitro consiste en permitir que los folículos ováricos maduren fuera del cuerpo , y con esta técnica no es esencial la hiperestimulación ovárica. En cambio, los ovocitos pueden madurar fuera del cuerpo antes de la fertilización mediante FIV. Por lo tanto, no es necesario inyectar gonadotropinas en el cuerpo, o al menos se puede inyectar una dosis menor. [ 33 ] Sin embargo, aún no hay suficiente evidencia para demostrar la eficacia y seguridad de la técnica. [ 33 ]

Notas

  1. ↑ Definición según laConferencia de Consenso de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología

Referencias

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