Retropropagación neuronal

La retropropagación neuronal es el fenómeno en el que, después de que el potencial de acción de una neurona crea un pico de voltaje a lo largo del axón (propagación normal), se genera otro impulso desde el soma y se propaga hacia las porciones apicales del árbol dendrítico o dendritas (de donde se originó gran parte de la corriente de entrada original). Además de la retropropagación activa del potencial de acción, también existe la propagación electrotónica pasiva . Si bien hay abundante evidencia que demuestra la existencia de potenciales de acción retropropagadores, la función de dichos potenciales de acción y el grado en que invaden las dendritas más distales siguen siendo muy controvertidos.

Cuando los potenciales postsinápticos excitatorios graduados (PSPE) despolarizan el soma hasta el umbral de pico en el cono axónico , primero, el axón experimenta un impulso que se propaga a través de las propiedades eléctricas de sus canales de sodio y potasio dependientes del voltaje. Primero se produce un potencial de acción en el axón, ya que la investigación ilustra que los canales de sodio en las dendritas exhiben un umbral más alto que aquellos en la membrana del axón (Rapp et al., 1996). Además, los canales de sodio dependientes del voltaje en las membranas dendríticas que tienen un umbral más alto ayudan a evitar que desencadenen un potencial de acción a partir de la entrada sináptica. En cambio, solo cuando el soma se despolariza lo suficiente a partir de la acumulación de potenciales graduados y el disparo de un potencial de acción axonal, estos canales se activarán para propagar una señal que viaja hacia atrás (Rapp et al. 1996). En general, los EPSP de la activación sináptica no son lo suficientemente grandes como para activar los canales de calcio dependientes del voltaje dendríticos (generalmente del orden de un par de miliamperios cada uno), por lo que se cree que la propagación hacia atrás ocurre solo cuando la célula se activa para disparar un potencial de acción. Estos canales de sodio en las dendritas son abundantes en ciertos tipos de neuronas, especialmente las células mitrales y piramidales, y se inactivan rápidamente. Inicialmente, se pensaba que un potencial de acción solo podía viajar por el axón en una dirección (hacia la terminal axónica donde finalmente indicaba la liberación de neurotransmisores). Sin embargo, investigaciones recientes han proporcionado evidencia de la existencia de potenciales de acción que se propagan hacia atrás (Staley 2004).

Para explicarlo mejor, la retropropagación neuronal puede ocurrir de dos maneras. En primer lugar, durante el inicio de un potencial de acción axonal, el cuerpo celular, o soma, también puede despolarizarse. Esta despolarización puede propagarse a través del cuerpo celular hacia el árbol dendrítico , donde hay canales de sodio dependientes de voltaje. La despolarización de estos canales de sodio dependientes de voltaje puede dar lugar a la propagación de un potencial de acción dendrítico. Esta retropropagación a veces se denomina eco del potencial de acción que se propaga hacia adelante (Staley 2004). También se ha demostrado que un potencial de acción iniciado en el axón puede crear una señal retrógrada que viaja en la dirección opuesta (Hausser 2000). Este impulso viaja por el axón y finalmente hace que el cuerpo celular se despolarice, lo que activa los canales de calcio dependientes de voltaje dendríticos. Como se describe en el primer proceso, la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje dendríticos conduce a la propagación de un potencial de acción dendrítico.

Es importante señalar que la fuerza de los potenciales de acción retropropagados varía en gran medida entre los diferentes tipos neuronales (Hausser 2000). Algunos tipos de células neuronales muestran poca o ninguna disminución en la amplitud de los potenciales de acción a medida que invaden y viajan a través del árbol dendrítico, mientras que otros tipos de células neuronales, como las neuronas de Purkinje cerebelosas , exhiben muy poca retropropagación del potencial de acción (Stuart 1997). Además, hay otros tipos de células neuronales que manifiestan diversos grados de disminución de la amplitud durante la retropropagación. Se cree que esto se debe al hecho de que cada tipo de célula neuronal contiene un número variable de canales dependientes del voltaje necesarios para propagar un potencial de acción dendrítico.

En general, las señales sinápticas que son recibidas por la dendrita se combinan en el soma para generar un potencial de acción que luego se transmite a través del axón hacia el siguiente contacto sináptico. Por lo tanto, la retropropagación de potenciales de acción plantea una amenaza para iniciar un ciclo de retroalimentación positiva incontrolada entre el soma y las dendritas. Por ejemplo, cuando se desencadena un potencial de acción, su eco dendrítico podría ingresar a la dendrita y potencialmente desencadenar un segundo potencial de acción. Si no se controla, se crearía un ciclo interminable de potenciales de acción desencadenados por su propio eco. Para evitar este ciclo, la mayoría de las neuronas tienen una densidad relativamente alta de canales de K+ de tipo A.

Los canales de K+ de tipo A pertenecen a la superfamilia de canales iónicos dependientes del voltaje y son canales transmembrana que ayudan a mantener el potencial de membrana de la célula (Cai 2007). Por lo general, desempeñan un papel crucial en el retorno de la célula a su membrana en reposo después de un potencial de acción, al permitir que una corriente inhibidora de iones de K+ fluya rápidamente fuera de la neurona. La presencia de estos canales en una densidad tan alta en las dendritas explica su incapacidad para iniciar un potencial de acción, incluso durante la entrada sináptica. Además, la presencia de estos canales proporciona un mecanismo por el cual la neurona puede suprimir y regular la retropropagación de potenciales de acción a través de la dendrita (Vetter 2000). Los antagonistas farmacológicos de estos canales promovieron la frecuencia de los potenciales de acción retropropagados, lo que demuestra su importancia para evitar que la célula se active en exceso (Waters et al., 2004). Los resultados han indicado un aumento lineal en la densidad de los canales de tipo A con el aumento de la distancia dentro de la dendrita alejándose del soma. El aumento de la densidad de los canales de tipo A produce una atenuación del potencial de acción retropropagante a medida que viaja hacia la dendrita. Básicamente, la inhibición se produce porque los canales de tipo A facilitan la salida de iones K+ para mantener el potencial de membrana por debajo de los niveles umbral (Cai 2007). Esta inhibición limita el EPSP y protege a la neurona de entrar en un bucle de retroalimentación positiva-positiva interminable entre el soma y las dendritas.

Desde la década de 1950, existen pruebas de que las neuronas del sistema nervioso central generan un potencial de acción , o pico de voltaje, que viaja a través del axón para enviar señales a la siguiente neurona y se retropropaga a través de las dendritas enviando una señal retrógrada a sus neuronas de señalización presináptica. Esta corriente decae significativamente con la longitud del viaje a lo largo de las dendritas, por lo que se predice que los efectos serán más significativos para las neuronas cuyas sinapsis están cerca del cuerpo celular postsináptico, y su magnitud depende principalmente de la densidad del canal de sodio en la dendrita. También depende de la forma del árbol dendrítico y, lo que es más importante, de la velocidad de las corrientes de señal a la neurona. En promedio, un pico que se retropropaga pierde aproximadamente la mitad de su voltaje después de viajar casi 500 micrómetros.

La retropropagación ocurre de forma activa en el neocórtex , el hipocampo , la sustancia negra y la médula espinal , mientras que en el cerebelo ocurre de forma relativamente pasiva. Esto es coherente con las observaciones de que la plasticidad sináptica es mucho más evidente en áreas como el hipocampo, que controla la memoria espacial, que en el cerebelo, que controla funciones más inconscientes y vegetativas.

La corriente retropropagante también provoca un cambio de voltaje que aumenta la concentración de Ca ²⁺ en las dendritas, un evento que coincide con ciertos modelos de plasticidad sináptica. Este cambio también afecta la integración futura de señales, lo que conduce a una diferencia de respuesta al menos a corto plazo entre las señales presinápticas y la espiga postsináptica. ^[1]

Aunque todavía quedan muchas preguntas por responder en relación con la retropropagación neuronal, existen varias hipótesis sobre su función. Algunas de las funciones propuestas incluyen la participación en la plasticidad sináptica , la participación en la inhibición dendrodendrítica , el impulso de las respuestas sinápticas , el restablecimiento del potencial de membrana, las acciones retrógradas en las sinapsis y la salida axonal condicional. Se cree que la retropropagación ayuda a formar LTP (potenciación a largo plazo) y plasticidad hebbiana en las sinapsis del hipocampo. Dado que la inducción artificial de LTP, mediante estimulación con microelectrodos, pinza de voltaje, etc., requiere que la célula postsináptica esté ligeramente despolarizada cuando se provocan los EPSP, la retropropagación puede servir como medio de despolarización de la célula postsináptica.

Los potenciales de acción retropropagados pueden inducir una potenciación a largo plazo al comportarse como una señal que informa a la célula presináptica de que la célula postsináptica se ha activado. Además, la plasticidad dependiente del tiempo de activación se conoce como el estrecho marco temporal durante el cual la activación coincidente de las neuronas pre y postsinápticas inducirá plasticidad. La retropropagación neuronal se produce en esta ventana para interactuar con los receptores NMDA en las dendritas apicales ayudando a eliminar el bloqueo de Mg2+ sensible al voltaje (Waters et al., 2004). Este proceso permite la gran afluencia de calcio que provoca una cascada de eventos que causan la potenciación.

La literatura actual también sugiere que los potenciales de acción retropropagados también son responsables de la liberación de neurotransmisores retrógrados y factores tróficos que contribuyen a la eficacia a corto y largo plazo entre dos neuronas. Dado que los potenciales de acción retropropagados exhiben esencialmente una copia del patrón de activación axonal de las neuronas, ayudan a establecer una sincronía entre las neuronas pre y postsinápticas (Waters et al., 2004).

Es importante destacar que los potenciales de acción retropropagados son necesarios para la liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ). El BDNF es un componente esencial para inducir la plasticidad y el desarrollo sinápticos (Kuczewski N., Porcher C., Ferrand N., 2008). Además, se ha demostrado que los potenciales de acción retropropagados inducen la fosforilación dependiente del BDNF de la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico (CREB), que se sabe que es un componente principal en la plasticidad sináptica y la formación de la memoria (Kuczewski N., Porcher C., Lessmann V., et al. 2008).

Si bien es posible que un potencial de acción que se propaga hacia atrás pueda provocar cambios en el peso de las conexiones presinápticas, no existe un mecanismo simple para que una señal de error se propague a través de múltiples capas de neuronas, como en el algoritmo de propagación hacia atrás de la computadora . Sin embargo, topologías lineales simples han demostrado que es posible realizar cálculos efectivos a través de la propagación hacia atrás de la señal en este sentido biológico. ^[2]

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