Nelfinavir

El nelfinavir , comercializado bajo la marca Viracept , es un medicamento antirretroviral utilizado en el tratamiento del VIH/SIDA . El nelfinavir pertenece a la clase de fármacos conocidos como inhibidores de la proteasa (IP) y, al igual que otros IP, casi siempre se utiliza en combinación con otros fármacos antirretrovirales.

El nelfinavir es un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana VIH-1 biodisponible por vía oral (K _i = 2 nM) y se prescribe ampliamente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH para el tratamiento de la infección por VIH. ^{[ 2 ]}

Fue patentado en 1992 y aprobado para uso médico en 1997. ^{[ 3 ]}

Los efectos adversos comunes (>1%) incluyen resistencia a la insulina , hiperglucemia y lipodistrofia . ^{[ 4 ]}

El nelfinavir puede producir diversos efectos adversos. La flatulencia, la diarrea o el dolor abdominal son frecuentes (es decir, se presentan en más de uno de cada cien pacientes). La fatiga, la micción frecuente, el sarpullido , las úlceras bucales o la hepatitis son efectos menos frecuentes (se presentan en uno de cada mil a uno de cada cien pacientes). La nefrolitiasis , la artralgia , la leucopenia , la pancreatitis o las reacciones alérgicas pueden ocurrir, pero son raras (menos de uno de cada mil pacientes).

El perfil de interacción de nelfinavir es similar al de otros inhibidores de la proteasa . La mayoría de las interacciones ocurren a nivel de las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C19 , por las cuales se metaboliza nelfinavir. Por ejemplo, se ha informado que nelfinavir inhibe el metabolismo de atorvastatina y simvastatina. ^{[ 8 ]}

El nelfinavir debe tomarse con alimentos. Tomar el medicamento con alimentos reduce el riesgo de diarrea como efecto adverso. ^{[ 9 ]}

El nelfinavir es un inhibidor de la proteasa : inhibe las proteasas del VIH-1 y del VIH-2. La proteasa del VIH es una proteasa de aspartato que divide las moléculas de proteína viral en fragmentos más pequeños y es vital tanto para la replicación del virus dentro de la célula como para la liberación de partículas virales maduras de una célula infectada. El nelfinavir es un inhibidor competitivo ^{[ 4 ]} (2 nM), diseñado para unirse fuertemente y no escindirse debido a la presencia de un grupo hidroxilo, en lugar de un grupo ceto, en el residuo de aminoácido central que imita, que de otro modo sería S-fenilcisteína. Todos los inhibidores de la proteasa se unen a la proteasa, y el modo preciso de unión determina cómo la molécula la inhibe. La forma en que el nelfinavir se une a la enzima puede ser lo suficientemente única como para reducir la resistencia cruzada entre este y otros inhibidores de la proteasa. Además, no todos los inhibidores de la proteasa inhiben tanto las proteasas del VIH-1 como las del VIH-2.

Nelfinavir fue desarrollado por Agouron Pharmaceuticals como parte de una empresa conjunta con Eli Lilly and Company. ^{[ 10 ]} Agouron Pharmaceuticals fue adquirida por Warner Lambert en 1999 y ahora es una subsidiaria de Pfizer. Nelfinavir es comercializado en Europa por Hoffman-La Roche y en otros lugares por ViiV Healthcare .

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el nelfinavir para uso terapéutico en marzo de 1997, convirtiéndose así en el duodécimo antirretroviral aprobado. El lanzamiento inicial del producto se convirtió en el mayor lanzamiento de una empresa biotecnológica en la historia de la industria farmacéutica, alcanzando ventas superiores a los 335 millones de dólares en su primer año completo. La patente de Agouron sobre el fármaco expiró en 2014.

En junio de 2007, tanto la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios como la Agencia Europea de Medicamentos ^{[ 11 ]} emitieron una alerta solicitando la retirada de cualquier nelfinavir en circulación, porque algunos lotes podrían haber estado contaminados con sustancias químicas potencialmente cancerígenas.

Desde 2009, el nelfinavir ha sido objeto de investigación por su potencial uso como agente anticancerígeno. ^{[ 12 ]} Cuando se aplica a células cancerosas en cultivo ( in vitro ), puede inhibir el crecimiento de diversos tipos de cáncer y desencadenar la muerte celular ( apoptosis ). ^{[ 13 ]} Cuando se administró nelfinavir a ratones de laboratorio con tumores de próstata o de cerebro, suprimió el crecimiento tumoral. ^{[ 14 ] [ 15 ]} A nivel celular, el nelfinavir ejerce múltiples efectos para inhibir el crecimiento del cáncer; los dos principales parecen ser la inhibición de la vía de señalización Akt/PKB y la activación del estrés del retículo endoplasmático con la consiguiente respuesta a proteínas mal plegadas . ^{[ 16 ]}

En Estados Unidos, se están llevando a cabo (o ya se han completado) alrededor de tres docenas de ensayos clínicos para determinar si el nelfinavir es eficaz como agente terapéutico contra el cáncer en humanos. ^{[ 17 ]} En algunos de estos ensayos, el nelfinavir se ha utilizado solo en monoterapia, mientras que en otros se ha combinado con otros métodos de terapia contra el cáncer, como agentes quimioterapéuticos bien establecidos ^{[ 18 ]} o radioterapia . ^{[ 19 ]}

A partir de abril de 2022, el nelfinavir se está estudiando como agente radiosensibilizador como parte del tratamiento del cáncer de cuello uterino avanzado. ^{[ 20 ]}