linfopoyesis

Dado que los linfocitos se originan a partir de tipos específicos de células madre limitadas —que podemos denominar células P (de progenitoras)—, dichas células pueden dividirse de varias maneras. Estos son los principios generales de las células madre limitadas. ^{[ 1 ]}

Considerando a la célula P como la célula madre, pero no como una verdadera célula madre, esta puede dividirse en dos células nuevas, idénticas entre sí, pero que difieren en cierto grado de la madre. O bien, la célula madre P puede dividirse de forma desigual en dos células hijas nuevas, que difieren entre sí y también de la madre.

Cualquier célula hija suele tener nuevas capacidades especializadas y, si es capaz de dividirse, formará un nuevo sublinaje. La diferencia entre una célula hija y la madre puede ser grande, pero también mucho menor, incluso sutil. Lo que la célula madre P no hace es dividirse en dos nuevas células madre P ni en una madre y una hija; esto es una cuestión de observación, ya que se sabe que estas células progenitoras limitadas no se autorrenuevan.

• Existe una excepción: las células hijas, en algún nivel del linaje, pueden dividirse varias veces para formar células aparentemente idénticas. Sin embargo, inevitablemente se producirán más diferencias y divisiones, hasta alcanzar una etapa final en la que ya no puede haber más divisiones y el linaje celular madura. Un ejemplo de madurez es la célula plasmática, del linaje de células B, que produce gran cantidad de anticuerpos, pero no puede dividirse y finalmente muere al cabo de unos días o semanas.
• El progenitor CLP del ratón o el progenitor MLP del ser humano se diferencia en linfocitos, primero transformándose en un linfoblasto (Inmunología Médica, pág. 10). Posteriormente, se divide varias veces para convertirse en un prolinfocito que posee marcadores de superficie celular específicos, propios de una (1) célula T o (2) célula B. El progenitor también puede diferenciarse en (3) células asesinas naturales (NK) y (4) células dendríticas (DC).
• Las células T, las células B y las células NK (y todas las demás células linfoides innatas ) son exclusivas de la familia de los linfocitos, pero las células dendríticas no lo son. Las DC que tienen una apariencia idéntica pero diferentes marcadores se distribuyen por todo el cuerpo y provienen de linajes linfoides y mieloides. Sin embargo, estas células pueden tener funciones ligeramente diferentes y ubicarse preferentemente en distintas localizaciones. ^{[ 10 ]} (Revisar a la luz de nuevas investigaciones) Esta es ahora una cuestión abierta; además, los diferentes linajes de células dendríticas pueden tener diferentes "tareas" o funciones y permanecer en diferentes "ubicaciones". ^{[ 11 ]}

Los linfocitos T y B son indistinguibles al microscopio . Las células B y T inactivas son tan poco características, con escasos orgánulos citoplasmáticos y cromatina mayoritariamente inactiva , que se creía que no tenían ninguna función; en la década de 1960 se reconoció que desempeñaban funciones inmunitarias clave. ^{[ 12 ]}

Sin embargo, los linfocitos T y B son linajes celulares muy distintos y maduran en diferentes partes del cuerpo. Desempeñan funciones bastante diferentes (aunque cooperativas) en el organismo. Las células T y B son bioquímicamente distintas, lo que se refleja en los diferentes marcadores y receptores que poseen en su superficie celular. Esto parece ser cierto en todos los vertebrados, aunque existen muchas diferencias en los detalles entre las especies.

• Independientemente de si las células progenitoras CLP (de ratón), MLP o un pequeño conjunto de células estrechamente relacionadas se atribuyen la generación de la profusión de linfocitos, los mismos progenitores linfoides aún pueden generar algunas células que son claramente identificables como mieloides.

Las células T se forman en la médula ósea y luego migran a la corteza del timo para madurar en un entorno libre de antígenos durante aproximadamente una semana, donde solo un 2-4% de las células T sobreviven. El 96-98% restante de las células T mueren por apoptosis y son fagocitadas por macrófagos en el timo. Muchos timocitos (células T) mueren durante el proceso de maduración porque existe una selección intensiva para asegurar que cada timocito pueda reconocer el complejo péptido propio:MHC propio ^{[ 13 ]} y para la autotolerancia . Tras experimentar la apoptosis, el timocito muere y se recicla rápidamente.

Al alcanzar la madurez, existen varias formas de timocitos, entre ellas ^{[ 14 ].}

• Linfocitos T cooperadores (necesarios para la activación de otras células como los linfocitos B y los macrófagos),
• T citotóxico (que mata las células infectadas por virus),
• Las células T de memoria (células T que recuerdan antígenos encontrados previamente) y
• Células T supresoras (que moderan la respuesta inmunitaria de otros leucocitos). También llamadas células T reguladoras (T _reg ).

Cuando  las células T se activan , experimentan una serie de transformaciones. Un linfocito T pequeño en reposo se transforma rápidamente en un linfocito grande (13–15 μm ). Este linfocito grande (conocido en este contexto como linfoblasto ) se divide varias veces para producir una población expandida de linfocitos medianos (9–12 μm) y pequeños (5–8 μm) con la misma especificidad antigénica . ^{[ 15 ]} Los linfocitos T activados y diferenciados finales son, una vez más, morfológicamente indistinguibles de un linfocito pequeño en reposo. Por lo tanto, en los análisis de sangre se pueden observar los siguientes estados de desarrollo en secuencia:   

1. Prolinfocito
2. Linfocito grande
3. Linfocito pequeño

Mapa básico de la linfopoyesis de células T

Este esquema básico de la formación de linfocitos T en secuencia es una versión simplificada, similar a las descripciones de los libros de texto, y puede que no refleje las investigaciones más recientes. (Inmunología Médica, pág.  119)

En el timo

• MLP
• ETP
• DN1
• (B; Mφ)
• DN2
  • (DC; NK)
• DN3
  • (γδ)
• DN4
• DP
  • (TNK; CD4; CD8; T _reg )

En la periferia

• (T _h 1; T _h 2)

Las células B se forman y maduran en la médula ósea (y el bazo).

Es una buena regla mnemotécnica saber que las células B se forman en la médula ósea, pero es pura coincidencia, ya que las células B se estudiaron por primera vez en la bolsa de Fabricio del pollo , y es de esta bolsa de donde las células B reciben su nombre.

Estas células B abandonan la médula ósea y migran a través del torrente sanguíneo y la linfa hacia los tejidos linfoides periféricos, como el bazo, los ganglios linfáticos, las amígdalas y las mucosas. Una vez en un órgano linfoide secundario, la célula B puede entrar en contacto con un antígeno que sea capaz de reconocer.

Mediante el reconocimiento de antígenos y otras interacciones celulares, la célula B se activa, se divide y se diferencia para convertirse en una célula plasmática. La célula plasmática, producto final de la célula B, es una célula secretora de anticuerpos muy activa que ayuda a proteger el organismo atacando y uniéndose a los antígenos.

Incluso después de muchas décadas de investigación, persiste cierta controversia sobre dónde maduran las células B y "completan su educación", existiendo la posibilidad de que el sitio también pueda ser parcialmente los tejidos linfoides periintestinales . ^{[ 18 ]}

La linfopoyesis B se produce exclusivamente en la médula ósea, y los linfocitos B se generan continuamente allí a lo largo de la vida, en un "microambiente" compuesto por células estromales , matriz extracelular , citocinas y factores de crecimiento, que son fundamentales para la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de los linfocitos tempranos y los precursores del linaje B.

La proporción relativa de células B precursoras en la médula ósea se mantiene bastante constante a lo largo de la vida de un organismo. Existen distintas etapas, como las células Pre-B1 (del 5 % al 10 % del total); las células Pre-B2 (del 60 % al 70 %), mientras que el 20 % al 25 % restante corresponde a células B inmaduras. La mayoría de los libros de texto indican que las células B maduran en la médula ósea, pero, por lo general, las células B inmaduras migran al bazo para una especie de "educación superior", donde atraviesan etapas de transición antes de su maduración final. (Inmunología Médica, pág.  136)

Los linfocitos B se identifican por la presencia de inmunoglobulina G (IgG) soluble. Esta es la inmunoglobulina protectora más común en el cuerpo adulto. Tras la estimulación antigénica, las células B se diferencian en células plasmáticas que secretan grandes cantidades de IgG soluble. Esta es la etapa final de la linfopoyesis B, pero es crucial, ya que las células plasmáticas deben producir anticuerpos cerca de un foco de infección o diseminarlos en la sangre para combatir una infección a distancia o en una parte inaccesible del cuerpo.

Mapa básico de la linfopoyesis de células B

Un mapa generalmente aceptado de la linfopoyesis de células B es el siguiente, en dos partes: la primera en la médula ósea y la segunda en el bazo: ^{[ 19 ]} El proceso de desarrollo en la médula ósea ocurre en los centros germinales.

En la médula ósea

• Pro-B
• Pre-BI
• Pre-B-II grande
• Pre-B-II pequeño
• Inmaduro)

En el bazo

• T1
• T2/T3
• (Zona Marginal (ZM); B-1; B-2)
• B-2 se diferencia aún más en:
  • (Centro Germinal (CG); Memoria; Plasma)

Las células NK, que carecen de receptores específicos de antígeno, se desarrollan en la médula ósea. Tras madurar y ser liberadas de la médula, circulan por la sangre durante toda su vida buscando oportunidades para actuar. Estas oportunidades consisten en encontrar, reconocer y destruir células anormales, como las cancerosas o las infectadas por virus. Es bien sabido que los linfocitos no poseen gránulos, o al menos no gránulos fácilmente visibles, incluso tras la tinción . Sin embargo, las células NK son la excepción. Poseen numerosos gránulos que les confieren la capacidad de destruir células , y estos gránulos son la razón por la que las células NK también se conocen como linfocitos granulares grandes (LGL).

Las células NK son los únicos linfocitos considerados parte del sistema inmunitario innato (a diferencia del sistema inmunitario adaptativo ). Sin embargo, están mucho más relacionadas con las células T (que forman parte del sistema inmunitario adaptativo ) que con otras células del sistema inmunitario innato. Las células NK no solo comparten muchos marcadores de superficie, funciones y actividades con las células T, sino que también se originan a partir de un progenitor T/NK común. Se cree que este precursor T/NK también es la fuente de una subpoblación de células dendríticas linfoides. (Inmunología Médica, pág.  121)

Las células NK se definen mediante un código de barras como linfocitos CD3, CD16+ y CD56t. (Véase la sección sobre códigos de barras de este artículo). Los progenitores de las células NK se encuentran principalmente en el timo (ratón), pero este órgano no es indispensable para su desarrollo. Probablemente, las células NK se desarrollan en diversos órganos, pero se desconoce cuál es su principal lugar de desarrollo.

En los seres humanos, la mayoría (85-90%) de las células NK poseen una alta capacidad citolítica (la capacidad de lisar células). Un subconjunto menor (10-15%), denominado NK "CD56 brillante", es el principal responsable de la producción de citocinas y presenta una mayor supervivencia . Al migrar a los ganglios linfáticos, las células NK "CD56 brillante" se diferencian nuevamente en células NK maduras que expresan receptores tipo inmunoglobulina de células asesinas (KIR), receptores de citotoxicidad natural (NCR) y moléculas de adhesión esenciales . (Inmunología Médica, pág.  122)

El proceso por el cual las células CLP pueden diferenciarse para generar células dendríticas de linaje linfoide aún no está bien definido. ^{[ 20 ]}

Las células dendríticas (CD) son células presentadoras de antígenos altamente especializadas y eficientes . Existen células de apariencia idéntica que provienen tanto de un linaje mieloide (denominadas células dendríticas mieloides) como de un linaje linfoide (denominadas células dendríticas plasmocitoides ).

El desarrollo y la regulación de las células dendríticas (CD) no están bien caracterizados. Si bien se han identificado precursores de CD en el hígado fetal humano, el timo y la médula ósea, se cree que durante la edad adulta las CD se producen únicamente en la médula ósea y se liberan en la sangre para desplazarse y asentarse. En general, un gran número de CD de diversos tipos se distribuyen por todo el cuerpo, especialmente en epitelios como la piel, para vigilar a los invasores y eliminar sus antígenos. (Inmunología Médica, pág.  122)

Los linfocitos poseen una serie de propiedades alarmantes, como la capacidad de desplazarse por el cuerpo y alojarse prácticamente en cualquier lugar. Durante su recorrido, emiten órdenes en forma de citocinas , quimiocinas y linfocinas , órdenes que afectan a numerosos tipos celulares y que, además, pueden inducir recursivamente una mayor linfopoyesis. Un patrón de comportamiento particularmente llamativo, que fascina tanto a investigadores como al público en general, es la capacidad de los linfocitos para actuar como policía, juez y verdugo, eliminando otras células o exigiéndoles que se autodestruyan, una orden que generalmente se obedece. Al parecer, no existe otra opción de sentencia disponible.

Las células asesinas se distinguen de células como los macrófagos, que ingieren otras células o eliminan desechos mediante un proceso llamado fagocitosis . Las células asesinas no utilizan la fagocitosis; simplemente matan y dejan la limpieza a otras células.

Se sabe que las células asesinas atacan las células infectadas por virus y las células cancerosas. Debido a estas capacidades, se han realizado numerosas investigaciones para transformar estas cualidades en terapias médicas, pero el progreso ha sido lento.

Aquí está el desfile de asesinos y cómo operan:

• Células T citotóxicas

(también llamados Tc o linfocitos T citolíticos o tóxicos específicos de antígeno ( CTL) ). ^{[ 21 ]} Los Tc matan por apoptosis y rocían su objetivo con perforina o granzimas , o bien utilizan la interacción Fas-Fasl para ordenar la eliminación del objetivo. Esto mata a las células que están infectadas y presentan el antígeno.

• Células NK (también llamadas LGL (linfocitos granulares grandes))

Estas células eliminan las células mediante los mismos métodos que las células Tc, pero no interactúan con ningún antígeno. Seleccionan sus objetivos basándose en moléculas típicas que presentan las células sometidas a estrés por infección viral. Las células NK se encuentran principalmente en la circulación (5-15% de los linfocitos circulantes), pero también se distribuyen por todos los tejidos. ^{[ 22 ]}

• Las células LAK (asesinas activadas por linfocinas) son un subconjunto de células NK de laboratorio/clínicas promovidas por IL-2 para atacar las células tumorales. ^{[ 23 ]}
• Células NKT (ver artículo principal sobre células T asesinas naturales)

Células T asesinas naturales (NK). Las células NK humanas constituyen una población única (que expresa marcadores de células NK como CD56 y KIR). Se cree que las células NKT desempeñan un papel importante en la inmunidad tumoral y la inmunorregulación (Inmunología Médica, pág.  135), aunque se sabe poco al respecto. Evidencia reciente sugiere que colaboran con las células estrelladas hepáticas , actuando como células presentadoras de antígenos residentes en el hígado que presentan antígenos lipídicos a las células NKT y estimulan su proliferación.

• Células T similares a las asesinas naturales

Un grupo heterogéneo con propiedades mal definidas.

Sin embargo, en resumen, no se conoce ninguna célula o conjunto de células capaz de matar células cancerosas en general.

Dado que todos los leucocitos son microscópicos, incoloros y a menudo parecen idénticos, se identifican individualmente mediante sus marcadores químicos naturales, muchos de los cuales han sido analizados y nombrados. Cuando dos células presentan los mismos marcadores, se asume razonablemente que son idénticas. Un conjunto de marcadores se denomina coloquialmente código de barras para esa célula o línea celular.

Las HSC se describen técnicamente como: carentes de tirosina quinasa 3 similar a FMS (Flt3) y carentes de los marcadores específicos de linajes linfoides discretos (Lin), pero que expresan altos niveles de Sca1 y c-kit; las HSC también expresan CD44, bajos niveles de Thy1.1 (CD90), pero no IL-7Ra ni CD27.

Esto se denomina fenotipo (de superficie) de una célula madre hematopoyética (CMH). Se puede expresar como un conjunto (Lin2, Sca1 alto, c-kit alto, CD44+, Thy1.1 bajo, CD27 2 e IL-7Ra2). Este conjunto es un "código de barras" para la CMH y se utiliza para verificar, categorizar y acumular células con diversos fines, a menudo mediante métodos de laboratorio como la citometría de flujo celular . Estos códigos de barras definen parcialmente el significado moderno del fenotipo para los leucocitos .

La progresión de la diferenciación de las células madre hematopoyéticas y el compromiso de linaje se evidencia por los cambios en este fenotipo . Es decir, a medida que la célula cambia, los marcadores también cambian y el código de barras se modifica.

• Códigos de barras típicos para algunos tipos de células que aparecen en este artículo.

En inmunología surgen continuamente nuevas preguntas, como si existiera una fuente inagotable de ellas. Por ejemplo, se creía que el proceso de linfopoyesis era una secuencia directa, ordenada y unidireccional. Sin embargo, no está claro si los linfocitos en etapa terminal provienen de progenitores que constituyen poblaciones homogéneas o superpuestas. Tampoco está claro si los linajes de linfocitos se desarrollan mediante un continuo de diferenciación con una pérdida progresiva de opciones de linaje o si eventos abruptos dan lugar a la adquisición de ciertas propiedades. ^{[ 24 ]}

Los cambios en el citoplasma, la morfología del núcleo celular, los gránulos, la bioquímica interna celular, las moléculas de señalización y los marcadores de la superficie celular son difíciles de correlacionar con etapas definidas de la linfopoyesis. Las diferencias morfológicas no solo corresponden a etapas de la mitosis (división celular somática), sino que resultan de procesos continuos de maduración del núcleo celular, así como del citoplasma, por lo que no se debe ser demasiado rígido con las distinciones morfológicas entre ciertas etapas celulares. ^{[ 25 ]}

• Modelos y actualizaciones del árbol genealógico de la linfopoyesis

Hasta hace poco, el modelo en el que la CMP generaba todas las células mieloides y la CLP todas las células linfoides se consideraba necesario y suficiente para explicar los hechos conocidos observados en la generación de leucocitos, y aún se encuentra en la mayoría de los libros de texto básicos. Sin embargo, a partir del año 2000, y con mayor relevancia después de 2005 ^{[ 26 ]} , tanto en estudios en humanos como en ratones, se observaron y publicaron nuevas complejidades. Estos estudios son importantes actualmente, sobre todo para los investigadores en inmunología, pero es probable que con el tiempo conduzcan a cambios en los tratamientos médicos.

Los cambios se originaron a partir de observaciones que indicaban que la linfopoyesis no siempre se dividía en dos linajes a nivel de las células progenitoras linfoides comunes (CLP). Peor aún, algunos macrófagos (considerados durante mucho tiempo un linaje mieloide) podían generarse a partir de progenitores del linaje linfoide. En esencia, la atención se ha desplazado de las CLP a las células progenitoras linfoides mixtas (MLP), que son claramente progenitores linfoides, pero conservan cierto potencial mieloide, en particular la capacidad, tanto en humanos como en ratones, de generar macrófagos —una de las células inmunitarias más versátiles— y también muchas células dendríticas, las mejores defensoras contra los invasores de antígenos.

Sin embargo, sean cuales sean los detalles, el proceso de linfopoyesis parece dar lugar inexorablemente a descendencia con atributos y habilidades especiales —"superpoderes", por así decirlo— pero con un potencial de desarrollo linfoide cada vez más restringido.

Este modelo de linfopoyesis tenía la ventaja de ser relativamente sencillo, concordar con la nomenclatura y la terminología, y sigue siendo esencialmente válido para el ratón de laboratorio.

1. pHSC células madre hematopoyéticas pluripotentes y autorrenovables ^{[ 27 ]} que dan origen a
2. progenitores multipotentes MPP , que dan lugar a
3. ELP (o PRO) Prolinfocitos , progenitores linfoides tempranos y finalmente a la
4. CLP Progenitor linfoide común, un tipo de célula totalmente comprometida con el linaje linfoide.

Las células pHSC, MPP y ELP no están completamente comprometidas con el linaje linfoide, ya que si una se traslada a otra ubicación, puede diferenciarse en progenie no linfoide. Sin embargo, las CLP sí están comprometidas con el linaje linfoide. La CLP es la célula de tránsito responsable de estas etapas de desarrollo (generalmente paralelas), que se describen a continuación:

• células NK
• Células dendríticas (linaje linfoide; DC2 ^{[ 28 ]} )
• Células B progenitoras
  • Células pro-B => Células pro-B tempranas (o pre-pre) => Células pro-B tardías (o pre-pre)
  • Células pre-B grandes => Células pre-B pequeñas
  • Células B inmaduras
  • Células B => (células B1; células B2)
    • Células plasmáticas
• Células pro-T
  • células T

• 
  Comparando los modelos de la nueva generación con los de la antigua.
• 
  Diagrama de flujo revisado de los linajes linfoide y mieloide.