Virus del tumor mamario del ratón

El virus del tumor mamario del ratón ( MMTV ) es un retrovirus transmitido por la leche, como los virus HTL , HI y BLV . Pertenece al género Betaretrovirus . El MMTV era conocido anteriormente como virus de Bittner , y antes como "factor de la leche", en referencia a la transmisión vertical extracromosómica del cáncer de mama murino por lactancia adoptiva, demostrada en 1936 por John Joseph Bittner mientras trabajaba en el Laboratorio Jackson en Bar Harbor, Maine. Bittner estableció la teoría de que un agente cancerígeno, o "factor de la leche", podía ser transmitido por madres cancerosas a ratones jóvenes a partir de un virus en la leche materna. ^{[ 1 ] [ 2 ]} La mayoría de los tumores mamarios en ratones son causados ​​por el virus del tumor mamario del ratón.

Varias cepas de ratones portan el virus de forma endógena , pero también se transmite verticalmente a través de la leche materna. Se encuentra como un provirus de ADN integrado en el ADN de los linfocitos de la leche . Los virus se transportan a través del tracto gastrointestinal hasta las placas de Peyer , donde infectan los macrófagos del nuevo huésped y, posteriormente, los linfocitos.

El virus del tumor mamario del ratón (MMTV) se ha clasificado anteriormente como un retrovirus simple; sin embargo, recientemente se ha establecido que el MMTV codifica una proteína de exportación de ARNm autorreguladora adicional , Rem, con similitud a la proteína Rev del virus de la inmunodeficiencia humana ( VIH ) , y por lo tanto es el primer retrovirus murino complejo documentado. ^{[ 3 ] [ 4 ]} Rem parece desplazarse entre el núcleo y el citoplasma. ^{[ 5 ]} A diferencia de Rem, que exporta exclusivamente ARNm gag/pol no empalmado, la proteína Rev del VIH-1 media la acumulación citoplasmática de ARNm tanto no empalmados como empalmados una sola vez. ^{[ 6 ]}

El MMTV codifica los genes estructurales retrovirales y, además, un superantígeno . Esto estimula los linfocitos T con un tipo específico de cadena V beta en su receptor de células T , lo que a su vez estimula la proliferación de células B , aumentando la población de células que pueden ser infectadas. ^{[ 7 ]} Durante la pubertad, el virus ingresa a las glándulas mamarias con los linfocitos migrantes e infecta las células epiteliales de la glándula mamaria en proliferación. ^{[ 8 ]}

Como retrovirus, el MMTV puede insertar su genoma viral en el genoma del huésped. El genoma de ARN del virus es retrotranscrito por la transcriptasa inversa a ADN. Este estado intermedio de ADN del virus se denomina provirus . Cuando el ADN del virus se inserta dentro o incluso cerca de un gen, puede cambiar la expresión de ese gen y potencialmente producir un oncogén que eventualmente podría convertirse en cáncer. ^{[ 9 ]} El genoma viral solo puede causar cáncer si altera la expresión de un oncogén. Si el genoma viral se inserta en una región "silenciosa" del genoma del huésped, es inofensivo o puede causar otras enfermedades. Se expresan altos niveles de MMTV en leucemias linfoides de las cepas de ratón GR y DBA/2 que contienen provirus MMTV integrados adicionales. Estas leucemias son activas cuando las células se transfieren a otros ratones. ^{[ 10 ]}

Cuando el genoma del virus se inserta dentro del genoma del huésped, puede transcribir sus propios genes virales. En los experimentos de FU Reuss y JM Coffin (2000) se menciona que la expresión del genoma del virus se activa mediante un elemento potenciador presente en la región U3 de la repetición terminal larga del genoma. ^{[ 11 ]} Además, la expresión del genoma se activa específicamente en las células de la glándula mamaria. ^{[ 11 ]} El estrógeno puede activar aún más la expresión del genoma viral. ^{[ 9 ]} La expresión del gen sag , presente en el provirus, es responsable de la producción de un superantígeno. ^{[ 8 ]}

El MMTV puede transmitirse por vía exógena o endógena. Si el virus se transmite exógenamente, pasa de la ratona madre a sus crías a través de la leche. ^{[ 12 ]}

Alternativamente, las crías pueden infectarse verticalmente mediante infección endógena, heredando el virus directamente de su madre en la línea germinal. Los ratones que se infectan de esta manera presentan mayores tasas de aparición de tumores. Un retrovirus es endógeno para su huésped una vez que el ADN proviral se inserta en el ADN cromosómico. Como resultado, los ratones con MMTV endógeno tienen el ADN del virus en cada célula de su cuerpo, ya que el virus está presente en el ADN del espermatozoide o del óvulo del que se concibe el animal.

El MMTV endógeno reacciona a toda la gama de hormonas que regulan el desarrollo mamario normal y la lactancia; se ha demostrado respuesta a las hormonas esteroides ( andrógenos , glucocorticoides y progestinas ), ^{[ 13 ]} así como a la prolactina . ^{[ 14 ]}

Cuando el ratón alcanza la pubertad, el virus comienza a expresar su ARN mensajero en los tejidos sensibles a los estrógenos. Como resultado, después de la pubertad, todas las células mamarias contendrán el retrovirus activo y comenzarán a replicarse en el genoma y a expresar el ARN mensajero viral en todas las células nuevas del tejido mamario. ^{[ 12 ]}

La región LTR ( repetición terminal larga ) del gen MMTV contiene un elemento de respuesta a la hormona glucocorticoide . Este elemento glucocorticoide es un promotor que se utiliza frecuentemente para crear ratones que desarrollan una enfermedad similar al cáncer de mama, dado que se busca con urgencia un modelo animal de cáncer de mama que se asemeje a la enfermedad humana.

El promotor MMTV se utiliza en el sistema modelo PyMT de modelos murinos de metástasis de cáncer de mama . Aquí, Py es la abreviatura de polioma y MT es la abreviatura de T media. Existen otros sistemas modelo de cáncer de mama que utilizan el promotor MMTV. El antígeno T media del polioma se obtiene del virus del polioma . Se ha demostrado que el modelo MMTV-PyMT es un modelo fiable de metástasis de cáncer de mama. ^{[ 15 ]} En el cáncer de mama humano no se ha encontrado el antígeno T media del polioma. ^{[ 16 ]}