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MACPF

La superfamilia del complejo de ataque de membrana/perforina (MACPF) , a veces denominada superfamilia MACPF/CDC, [ 1 ] recibe su nombre de un dominio común a las proteínas del ...

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La superfamilia del complejo de ataque de membrana/perforina (MACPF) , a veces denominada superfamilia MACPF/CDC, [ 1 ] recibe su nombre de un dominio común a las proteínas del complejo de ataque de membrana (MAC) del sistema del complemento (C6, C7, C8α, C8β y C9 ) y la perforina (PF). Los miembros de esta familia de proteínas son toxinas formadoras de poros (PFT) . [ 2 ] En eucariotas, las proteínas MACPF desempeñan un papel en la inmunidad y el desarrollo. [ 3 ]

Los miembros arquetípicos de la familia son el complemento C9 y la perforina , ambos con funciones en la inmunidad humana . [ 4 ] El C9 funciona perforando las membranas de las bacterias Gram negativas . La perforina es liberada por las células T citotóxicas y lisa las células infectadas por virus y las transformadas. Además, la perforina permite la liberación de proteasas citotóxicas llamadas granzimas que causan la muerte celular . [ 5 ] La deficiencia de cualquiera de estas proteínas puede provocar enfermedades humanas. [ 6 ] [ 7 ] Los estudios estructurales revelan que los dominios MACPF están relacionados con las citolisinas dependientes del colesterol (CDC), una familia de toxinas formadoras de poros que anteriormente se creía que solo existían en bacterias. [ 8 ] [ 9 ]

Familias

A principios de 2016, existen tres familias que pertenecen a la superfamilia MACPF:

Familia del complejo de ataque de membrana/perforina (MACPF)

Las proteínas que contienen dominios MACPF desempeñan funciones clave en la inmunidad de los vertebrados, el desarrollo embrionario y la migración de células neuronales. [ 10 ] El noveno componente del complemento y la perforina forman poros oligoméricos que lisan bacterias y matan células infectadas por virus, respectivamente. Se determinó la estructura cristalina de una proteína MACPF bacteriana, Plu-MACPF de Photorhabdus luminescens ( PDB : 2QP2 ​) . [ 11 ] El dominio MACPF es estructuralmente similar a las citolisinas dependientes de colesterol formadoras de poros de bacterias grampositivas , lo que sugiere que las proteínas MACPF crean poros y alteran las membranas celulares de manera similar a la citolisina. Una lista representativa de proteínas pertenecientes a la familia MACPF se puede encontrar en la Base de Datos de Clasificación de Transportadores .

Funciones biológicas de las proteínas que contienen el dominio MACPF

Muchas proteínas pertenecientes a la superfamilia MACPF desempeñan funciones clave en la inmunidad de las plantas y los animales.

Las proteínas del complemento C6-C9 contienen un dominio MACPF y se ensamblan en el complejo de ataque de membrana. C6, C7 y C8β parecen ser no líticas y funcionan como proteínas de andamiaje dentro del MAC. Por el contrario, tanto C8α como C9 son capaces de lisar células. La etapa final de la formación del MAC implica la polimerización de C9 en un gran poro que perfora la membrana externa de las bacterias gramnegativas .

La perforina se almacena en gránulos dentro de las células T citotóxicas y es responsable de la eliminación de células infectadas por virus y células transformadas. La perforina actúa mediante dos mecanismos distintos. En primer lugar, al igual que el C9, las altas concentraciones de perforina pueden formar poros que lisan las células. En segundo lugar, la perforina permite la entrada de las granzimas citotóxicas A y B en las células diana. Una vez introducidas, las granzimas pueden inducir la apoptosis y causar la muerte de las células diana. [ 5 ] [ 12 ]

La proteína vegetal CAD1 ( TC# 1.C.39.11.3 ) funciona en la respuesta inmune de la planta a la infección bacteriana. [ 13 ] [ 14 ]

La anémona marina Actineria villosa utiliza una proteína MACPF (AvTX-60A; TC# 1.C.39.10.1 ) como toxina letal. [ 15 ]

Las proteínas MACPF también son importantes para la invasión del parásito de la malaria en el mosquito huésped y el hígado. [ 16 ] [ 17 ]

No todas las proteínas MACPF funcionan en defensa o ataque. Por ejemplo, la astrotactina-1 ( TC# 9.B.87.3.1 ) está involucrada en la migración de células neuronales en mamíferos y la apextrina ( TC# 1.C.39.7.4 ) está involucrada en el desarrollo del erizo de mar ( Heliocidaris erythrogramma ). [ 18 ] [ 19 ] La proteína Torso-like de Drosophila ( TC# 1.C.39.15.1 ), que controla el patrón embrionario, [ 20 ] también contiene un dominio MACPF. [ 8 ] Su función está implicada en una vía de señalización de tirosina quinasa receptora que especifica la diferenciación y el destino celular terminal.

Las proteínas MACPF funcionalmente no caracterizadas se distribuyen esporádicamente en bacterias. Varias especies de Chlamydia contienen proteínas MACPF. [ 21 ] La bacteria patógena de insectos Photorhabdus luminescens también contiene una proteína MACPF; sin embargo, esta molécula parece no ser lítica. [ 8 ]

Estructura y mecanismo

Se ha determinado la estructura cristalina por rayos X de Plu-MACPF, una proteína de la enterobacteria patógena para insectos Photorhabdus luminescens (figura 1). Estos datos revelan que el dominio MACPF es homólogo a las citolisinas dependientes de colesterol formadoras de poros (CDC) de bacterias patógenas grampositivas como Clostridium perfringens (que causa gangrena gaseosa ). La identidad de la secuencia de aminoácidos entre las dos familias es extremadamente baja, y la relación no es detectable mediante técnicas convencionales de minería de datos basadas en secuencias. [ 8 ]

Se sugiere que las proteínas MACPF y las CDC forman poros de la misma manera (figura 1). [ 8 ] Específicamente, se plantea la hipótesis de que las proteínas MACPF se oligomerizan para formar un gran poro circular (figura 2). Un cambio conformacional concertado dentro de cada monómero da como resultado que dos regiones α-helicoidales se desenrollen para formar cuatro hebras β anfipáticas que atraviesan la membrana de la célula diana. [ 8 ] Al igual que las CDC, las proteínas MACPF son, por lo tanto, toxinas formadoras de poros β que actúan como un perforador molecular.

En RCSB se pueden encontrar otras estructuras cristalinas de miembros de la superfamilia MACPF: es decir, 3KK7 ​,3QOS ​,3QQH ​,3RD7 ​,3OJY

Control de las proteínas MACPF

Las proteínas reguladoras del complemento, como CD59 , funcionan como inhibidores del MAC y previenen la actividad inapropiada del complemento contra las células propias (Figura 3). Estudios bioquímicos han revelado las secuencias peptídicas en C8α y C9 que se unen a CD59. [ 24 ] [ 25 ] El análisis de las estructuras del dominio MACPF revela que estas secuencias se localizan en el segundo grupo de hélices que se despliegan para atravesar la membrana. Por lo tanto, se sugiere que CD59 inhibe directamente el MAC al interferir con el cambio conformacional en una de las regiones que atraviesan la membrana. [ 8 ]

Otras proteínas que se unen al MAC incluyen C8γ. Esta proteína pertenece a la familia de las lipocalinas e interactúa con C8α. Se conoce el sitio de unión en C8α; sin embargo, aún no se comprende el papel preciso de C8γ en el MAC. [ 26 ] [ 27 ]

Papel en las enfermedades humanas

La deficiencia de C9 u otros componentes del MAC produce una mayor susceptibilidad a enfermedades causadas por bacterias gramnegativas, como la meningitis meningocócica . [ 29 ] La hiperactividad de las proteínas MACPF también puede causar enfermedades. En particular, la deficiencia del inhibidor del MAC, CD59, produce una hiperactividad del complemento y hemoglobinuria paroxística nocturna . [ 30 ]

La deficiencia de perforina produce la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (LHF o LHH), un trastorno comúnmente mortal. [ 6 ] Esta enfermedad se caracteriza por una sobreactivación de los linfocitos que produce daño orgánico mediado por citocinas . [ 31 ]

La proteína MACPF DBCCR1 puede funcionar como un supresor tumoral en el cáncer de vejiga . [ 3 ] [ 32 ]

Proteínas humanas que contienen este dominio

C6 ; C7 ; C8A ; C8B ; C9 ; FAM5B ; FAM5C ; MPEG1 ; PRF1

Referencias

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