Cuerpo de Lewy

Los cuerpos de Lewy son cuerpos de inclusión —agregaciones  anormales de proteínas— que se desarrollan dentro de las neuronas afectadas por la enfermedad de Parkinson , las demencias con cuerpos de Lewy ( demencia por enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy (DCL)) y en varios otros trastornos como la atrofia multisistémica . ^{[ 1 ]} El componente proteico definitorio de los cuerpos de Lewy es la alfa-sinucleína (α-sinucleína), que se agrega para formar cuerpos de Lewy dentro de los cuerpos celulares neuronales y neuritas de Lewy en las prolongaciones neuronales ( axones o dendritas ). En algunos trastornos, la alfa-sinucleína también forma agregados en las células gliales que se denominan " inclusiones citoplasmáticas gliales "; en conjunto, las enfermedades que involucran cuerpos de Lewy, neuritas de Lewy e inclusiones citoplasmáticas gliales se denominan " sinucleinopatías ". ^{[ 2 ]} 

Los cuerpos de Lewy aparecen como masas esféricas en el citoplasma neuronal que pueden desplazar otros componentes celulares como el núcleo y la neuromelanina. ^{[ 3 ]} Una neurona determinada puede contener uno o más cuerpos de Lewy. ^{[ 4 ]} Hay dos tipos principales de cuerpos de Lewy  : clásicos (tipo troncoencefálico) y de tipo cortical. ^{[ 5 ]} Los cuerpos de Lewy clásicos se presentan con mayor frecuencia en neuronas pigmentadas del tronco encefálico , como la sustancia negra y el locus coeruleus , aunque no se limitan a las neuronas pigmentadas. Son estructuras fuertemente eosinofílicas que varían de 8 a 30 micras de diámetro, y cuando se observan con un microscopio óptico se ve que consisten en un núcleo denso que a menudo está rodeado por una capa pálida. ^{[ 5 ]} Los análisis de microscopía electrónica encontraron que el núcleo consiste en una masa compacta de filamentos aleatorios y varias partículas rodeadas por una corona difusa de filamentos radiantes. ^{[ 4 ] [ 3 ]} En contraste, los cuerpos de Lewy de tipo cortical son más pequeños, solo débilmente eosinofílicos y carecen de un halo circundante con filamentos radiales. ^{[ 5 ] [ 6 ]} Los cuerpos de Lewy de tipo cortical se presentan en múltiples regiones de la corteza y en la amígdala. ^{[ 5 ]} Los cuerpos de Lewy corticales son una característica distintiva de la demencia con cuerpos de Lewy, pero ocasionalmente pueden verse en neuronas balonizadas características de la variante conductual de la demencia frontotemporal y la degeneración corticobasal , ^{[ 7 ]} así como en pacientes con otras tauopatías . ^{[ 8 ]}

Las estructuras que más tarde se conocerían como cuerpos de Lewy fueron descritas por primera vez en neuronas de la sustancia negra por G. Marinesco en 1902. ^{[ 5 ]} En 1910, Fritz Heinrich Lewy estaba estudiando en Berlín para su doctorado. ^{[ 9 ]} Notó anomalías en neuronas similares a las descritas por Marinesco y las comparó con hallazgos anteriores de Gonzalo Rodríguez Lafora . ^{[ 10 ]} En 1913, Lafora describió otro caso y le atribuyó a Lewy su descubrimiento, denominándolos cuerpos intracelulares de Lewy (cuerpos intracelulares de Lewy). ^{[ 10 ]} Konstantin Nikolaevich Trétiakoff caracterizó las inclusiones en 1919, llamándolas corps de Lewy , y se le atribuye la creación del epónimo. ^{[ 10 ]} En 1923, Lewy publicó sus hallazgos en un libro, El estudio del tono muscular y el movimiento. Incluye investigaciones sistemáticas sobre la clínica, fisiología, patología y patogénesis de la parálisis agitante . ^{[ 11 ]} Eliasz Engelhardt ha argumentado que a Lafora se le debería atribuir el epónimo porque nombró las inclusiones seis años antes que Trétiakoff. ^{[ 10 ]} No obstante, Trétiakoff es la figura principal reconocida por acuñar el término «cuerpos de Lewy». ^{[ 10 ]}

Se dice que el Dr. Lewy se interesó en el estudio de la neurología debido al descubrimiento de Alois Alzheimer en 1906 de que la demencia está relacionada con cambios específicos en el cerebro (conocidos como placas y ovillos ). El tercer caso reportado de enfermedad de Alzheimer tenía cambios histológicos compatibles con la enfermedad de cuerpos de Lewy. ^{[ 12 ]} Ahora se sabe que los cuerpos de Lewy pueden estar presentes en muchos trastornos; ^{[ 3 ]} por ejemplo, la patología de Lewy a veces coexiste en el cerebro junto con las placas y los ovillos de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 13 ]} Los cuerpos de Lewy también están presentes, generalmente en menor cantidad, en algunos individuos mayores neurológicamente normales (un hallazgo denominado "enfermedad incidental de cuerpos de Lewy"). ^{[ 14 ]} La importancia de la patología en estos casos es incierta, pero puede ser una etapa temprana de la enfermedad de cuerpos de Lewy. ^{[ 14 ]}

Los cuerpos de Lewy están compuestos por la proteína definitoria α-sinucleína junto con otras proteínas, como la ubiquitina , ^{[ 16 ]} la proteína de neurofilamento y la alfa B cristalina . Hay evidencia de que una familia de proteínas en particular, llamada 14-3-3 , juega un papel en la formación de los cuerpos de Lewy corticales y clásicos. ^{[ 17 ]} Las proteínas Tau también pueden estar presentes, y los cuerpos de Lewy pueden estar ocasionalmente rodeados por ovillos neurofibrilares . ^{[ 18 ] [ 19 ]} Los cuerpos de Lewy y los ovillos neurofibrilares pueden coexistir ocasionalmente en la misma neurona, particularmente en la amígdala . ^{[ 20 ]} Además de proteínas, los cuerpos de Lewy también son ricos en lípidos, posiblemente de componentes celulares como fragmentos de membrana. ^{[ 21 ]}

La alfa-sinucleína modula los procesos de reparación del ADN , incluida la reparación de roturas de doble cadena del ADN (DSB) mediante el proceso de unión de extremos no homólogos ^{[ 22 ].} La función reparadora de la alfa-sinucleína parece estar muy reducida en las neuronas con cuerpos de Lewy, y esta reducción puede desencadenar la muerte celular. Las mutaciones genéticas son la causa de su función reparadora dañada. ^{[ 23 ]} Se descubrió que una mutación en particular, en el gen que codifica la alfa-sinucleína, se había transmitido de miembros de la familia con enfermedad de Parkinson. ^{[ 23 ]} Además, se encontró que los cuerpos de Lewy extraídos de los cerebros de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy contenían proteínas alfa-sinucleína acortadas por mutaciones. ^{[ 23 ]}

Se cree que los cuerpos de Lewy representan una respuesta de agregación en la célula. ^{[ 24 ]} Muchas enfermedades resultan de la agregación de proteínas mal plegadas , incluidos los trastornos que están asociados con patología de tipo Lewy. ^{[ 25 ]} Se cree que la agregación ocurre cuando una gran cantidad de proteínas mal plegadas en la vía ubiquitina-proteasoma se incorporan a un agregosoma. ^{[ 25 ]} Dado que los cuerpos de Lewy contienen proteínas ubiquitinadas que serían procesadas en la vía ubiquitina-proteasoma, pueden formarse cuando la vía de degradación se ve sobrecargada por proteínas mal plegadas. ^{[ 25 ]} El agregosoma, por lo tanto, puede ser una etapa temprana en la formación de cuerpos de Lewy.

Se cree que la agregación de alfa-sinucleína, al igual que la de muchas otras proteínas relacionadas con enfermedades , ^{[ 26 ]} está impulsada por un mecanismo de siembra similar al de los priones . ^{[ 27 ]} Según esta hipótesis, la alfa-sinucleína producida normalmente se pliega incorrectamente al entrar en contacto con alfa-sinucleína mal plegada, lo que da lugar a la proliferación y propagación de cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy entre las células del sistema nervioso.

Las neuritas de Lewy son prolongaciones neuronales anormales en neuronas enfermas; contienen material granular y filamentos anormales de α-sinucleína similares a los que se encuentran en los cuerpos de Lewy. ^{[ 28 ]} Al igual que los cuerpos de Lewy, las neuritas de Lewy son una característica de las α-sinucleinopatías, como la demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Parkinson y la atrofia multisistémica, ^{[ 29 ]} y se presentan en muchas regiones del cerebro. En la formación hipocampal, las neuritas de Lewy están fuertemente asociadas con el daño selectivo a los sectores CA2-CA3, una característica que distingue las enfermedades con cuerpos de Lewy de la enfermedad de Alzheimer. ^{[ 5 ]}

• demencia por cuerpos de Lewy
• Proteinopatía

• Asociación de Demencia por Cuerpos de Lewy