Hispanopedia WikiEn las células eucariotas , un agregosoma se refiere a una acumulación de proteínas mal plegadas en la célula, que se forma cuando el sistema de degradación de proteínas de la célula se ve sobrepasado. La formación de agregosomas es un proceso altamente regulado que posiblemente sirve para organizar las proteínas mal plegadas en un solo lugar. [ 1 ]
Biogénesis
El correcto plegamiento de las proteínas requiere que adopten una estructura específica de entre un conjunto de conformaciones posibles pero incorrectas. La incapacidad de los polipéptidos para adoptar su estructura adecuada representa una grave amenaza para la función y la viabilidad celular . Por consiguiente, se han desarrollado sistemas complejos para proteger a las células de los efectos nocivos de las proteínas mal plegadas .
Tras su síntesis, las proteínas se encuentran en su forma lineal y no funcional, denominada proteína naciente. Deben plegarse cotraduccionalmente lo más rápido posible para convertirse en una estructura tridimensional funcional. Las proteínas plegadas normalmente se denominan en su estructura nativa. En este estado, han experimentado un colapso hidrofóbico, evidenciado por componentes hidrofílicos orientados hacia el exterior y componentes hidrofóbicos orientados hacia el interior.
La solubilidad de las proteínas es un aspecto bioquímico importante del plegamiento proteico, ya que se ha demostrado que afecta la formación de agregados proteicos. A diferencia de las estructuras nativas, una proteína mal plegada suele presentar regiones hidrofóbicas orientadas hacia el exterior que actúan como atrayentes para otras proteínas insolubles. Existen chaperonas que identifican agregados al reconocer su región hidrofóbica. Estas chaperonas pueden funcionar como solubilizantes.
Las células emplean principalmente tres mecanismos para contrarrestar las proteínas mal plegadas: la regulación positiva de chaperonas para facilitar el replegamiento proteico, la degradación proteolítica de las proteínas mal plegadas o dañadas mediante los sistemas ubiquitina-proteasoma y autofagia-lisosoma, y la formación de agregosomas insolubles en detergente mediante el transporte de las proteínas mal plegadas a lo largo de los microtúbulos hacia una región cercana al núcleo . La deposición intracelular de agregados de proteínas mal plegadas en inclusiones citoplasmáticas ricas en ubiquitina está relacionada con la patogénesis de muchas enfermedades. El bloqueo funcional de cualquiera de estos sistemas degradativos conduce a una mayor formación de agregosomas. Se desconoce por qué se forman estos agregados a pesar de la existencia de maquinaria celular para reconocer y degradar las proteínas mal plegadas, y cómo se transportan a las inclusiones citoplasmáticas.
La formación de agregosomas se acompaña de una redistribución de la proteína de filamento intermedio vimentina para formar una estructura que rodea un núcleo pericentriolar de proteína ubiquitinada agregada. La alteración de los microtúbulos bloquea la formación de agregosomas. De manera similar, la inhibición de la función del proteasoma también impide la degradación de las moléculas de presenilina-1 (PSE1 ) no ensambladas , lo que provoca su agregación y depósito en agregosomas. La formación de agregosomas es una respuesta general de las células que ocurre cuando la capacidad del proteasoma se ve superada por la producción de proteínas mal plegadas propensas a la agregación.
Por lo general, un agregosoma se forma en respuesta a un estrés celular que genera una gran cantidad de proteína mal plegada o parcialmente desnaturalizada : hipertermia , sobreexpresión de una proteína insoluble o mutante , etc. Se cree que la formación del agregosoma es en gran medida una respuesta protectora, que secuestra agregados potencialmente citotóxicos y también actúa como centro de preparación para la eventual eliminación autofágica de la célula.
Un agregosoma se forma alrededor del centro organizador de microtúbulos en células eucariotas , adyacente a los centrosomas de la célula o envolviéndolos . La poliubiquitinación marca la proteína para el transporte retrógrado a través de la unión a HDAC6 y la proteína motora basada en microtúbulos, dineína . [ 2 ] Además, los sustratos también pueden dirigirse al agregosoma a través de una vía independiente de ubiquitina mediada por la cochaperona inducida por estrés BAG3 (Bcl-2-associated athanogene 3), que transfiere sustratos de proteínas mal plegadas unidas a HSP70 (proteína de choque térmico 70) directamente a la dineína, la proteína motora de microtúbulos. [ 3 ] El agregado de proteínas es luego transportado a lo largo del microtúbulo y descargado a través de la ATPasa p97 formando el agregosoma. Se cree que mediadores como p62 están involucrados en la formación del agregosoma al secuestrar omegasomas, que se unen y aumentan el tamaño del agregosoma. El agregosoma finalmente es eliminado de la célula mediante autofagia . Algunas proteínas patológicas, como la alfa-sinucleína , no pueden degradarse y provocan que los agregosomas formen cuerpos de inclusión (en la enfermedad de Parkinson , cuerpos de Lewy ) que contribuyen a la disfunción y muerte neuronal. [ 4 ]
Desencadenando la formación agresiva
Los polipéptidos anómalos que escapan a la degradación dependiente del proteasoma y se agregan en el citosol pueden transportarse a través de microtúbulos a un agregosoma, un orgánulo descubierto recientemente donde las proteínas agregadas se almacenan o se degradan por autofagia. La sinfilina 1, una proteína implicada en la enfermedad de Parkinson, se utilizó como modelo para estudiar los mecanismos de formación del agregosoma. Cuando se expresa en células HEK293 no modificadas, la sinfilina 1 forma múltiples agregados pequeños y altamente móviles. Sin embargo, la inhibición del proteasoma o de Hsp90 desencadenó rápidamente su translocación al agregosoma y, sorprendentemente, esta respuesta fue independiente del nivel de expresión de la sinfilina 1. Por lo tanto, la formación del agregosoma, pero no la agregación de la sinfilina 1, representa una respuesta celular especial a un fallo de la maquinaria del proteasoma/chaperona. Es importante destacar que la translocación a los agregosomas requirió una señal de direccionamiento específica dentro de la secuencia de la sinfilina 1, un dominio de repetición similar a la anquirina. Por otro lado, la formación de múltiples agregados pequeños requirió un segmento completamente diferente dentro de la sinfilina 1, lo que indica que los determinantes de la agregación y la formación de agregosomas pueden separarse genéticamente. Además, la sustitución de la repetición tipo anquirina en la sinfilina 1 con una señal de direccionamiento a agregosomas de la huntingtina fue suficiente para la formación de agregosomas tras la inhibición del proteasoma. De forma análoga, la unión de la repetición tipo anquirina a un fragmento de huntingtina que carecía de su señal de direccionamiento a agregosomas promovió su transporte a los agregosomas. Estos hallazgos indican la existencia de señales transferibles que dirigen los polipéptidos propensos a la agregación a los agregosomas.
Enfermedad humana
La acumulación de proteínas mal plegadas en inclusiones proteínicas es común a muchas enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad , como la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . En células cultivadas, cuando la producción de proteínas mal plegadas excede la capacidad del sistema de replegamiento de chaperonas y la vía de degradación ubiquitina-proteasoma, las proteínas mal plegadas se transportan activamente a una estructura yuxtanuclear citoplasmática llamada agregosoma. Se desconoce si los agregosomas son beneficiosos o nocivos, pero son de particular interés debido a la aparición de inclusiones similares en enfermedades por depósito de proteínas. La evidencia muestra que los agregosomas cumplen una función citoprotectora y están asociados con un recambio acelerado de proteínas mutantes. Los experimentos muestran que el receptor de andrógenos (AR) mutante, la proteína responsable de la atrofia muscular espinobulbar ligada al cromosoma X, forma agregados insolubles y es tóxico para las células cultivadas. También se descubrió que el AR mutante forma agregosomas mediante un proceso distinto a la agregación. Se utilizaron intervenciones moleculares y farmacológicas para interrumpir la formación de agregosomas, revelando su función citoprotectora. Se observó que las proteínas formadoras de agregosomas presentaban una tasa de recambio acelerada, la cual se ralentizó al inhibir su formación. Finalmente, se demostró que estas proteínas se unen a la membrana y se asocian con estructuras lisosomales. En conjunto, estos hallazgos sugieren que los agregosomas son citoprotectores, actuando como centros de reclutamiento citoplasmático para facilitar la degradación de proteínas tóxicas.
Proteínas implicadas en la formación de agregosomas
La histona deacetilasa 6 es la proteína que, en su función de proteína adaptadora de deacetilasa, forma los cuerpos de Lewy (la proteína normal de tipo silvestre se localiza en los cuerpos de inclusión ). No se ha identificado ninguna mutación asociada a enfermedades relacionada con esta proteína.
Parkin es la proteína que, en su función de ligasa de proteínas, forma los cuerpos de Lewy (la proteína normal de tipo salvaje localizada en los cuerpos de inclusión). La enfermedad de Parkinson se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
La ataxina-3 es la proteína que, en la función de enzima desubiquitinante, forma inclusiones intranucleares DRPLA de SCA tipo 1 y 2 (la proteína normal de tipo silvestre se localiza en los cuerpos de inclusión). La SCA tipo 3 se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
El complejo motor de dineína es la proteína que, en la función motora retrógrada de los microtúbulos , forma una proteína desconocida (la proteína normal de tipo silvestre se localiza en los cuerpos de inclusión). La degeneración de las neuronas motoras se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
La ubiquilina-1 es la proteína que, en el recambio proteico, la función de tráfico intracelular, forma cuerpos de Lewy y ovillos neurofibrilares (la proteína normal de tipo salvaje se localiza en los cuerpos de inclusión). La enfermedad de Alzheimer (factor de riesgo potencial) se ha relacionado con esta proteína cuando hay una proteína.
Fibrosis quística
El regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) es una proteína de membrana integral que se pliega de forma ineficiente y se degrada mediante la vía ubiquitina-proteasoma citoplasmática. La sobreexpresión o la inhibición de la actividad del proteasoma en células de riñón embrionario humano o células de ovario de hámster chino transfectadas provoca la acumulación de formas estables, de alto peso molecular, insolubles en detergente y multiubiquitinadas de CFTR. Las moléculas de CFTR con degradación reducida se acumulan en un agregosoma pericentriolar específico.
Función de la vía del agregosoma en el cáncer.
Existe evidencia emergente de que la inhibición de la vía del agregosoma conduce a la acumulación de proteínas mal plegadas y a la apoptosis en células tumorales a través de la autofagia . [ 5 ]
Véase también
Referencias
- ↑ Corboy MJ, Thomas PJ, Wigley WC (2005). "Formación de agregosomas". Protocolos de ubiquitina-proteasoma . Métodos de biología molecular. Vol. 301. págs. 305–27 . doi : 10.1385/1-59259-895-1:305 . ISBN 978-1-59259-895-3. PMID 15917642 .
- ↑ Johnston, JA; Ward, CL; Kopito, RR (1998). "Agregosomas: una respuesta celular a las proteínas mal plegadas" . J. Cell Biol . 143 (7): 1883–1898 . doi : 10.1083/jcb.143.7.1883 . PMC 2175217. PMID 9864362 .
- ↑ Gamerdinger, M; Kaya, AM; Wolfrum, U; Clement, AM; Behl, C (2011). "BAG3 media la focalización del agregosoma basada en chaperonas y la autofagia selectiva de proteínas mal plegadas" . EMBO Rep . 12 (2): 149– 56. doi : 10.1038/embor.2010.203 . PMC 3049430. PMID 21252941 .
- ↑ Finger, págs. 43–50
- ↑ Rodríguez-González, A (abril de 2008). "Función de la vía del agregosoma en el cáncer: dirigir la degradación de proteínas dependiente de la histona deacetilasa 6" . Cancer Res . 15 (68): 2557–60 . doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-5989 . PMID 18413721 .
Lecturas adicionales
- Agregosomas: una respuesta celular a las proteínas mal plegadas
- Los agregosomas protegen las células al mejorar la degradación de proteínas tóxicas que contienen poliglutamina.
- Olzmann, JA; Li, L; Chin, LS (2008). "Formación de agregosomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas" . Curr Med Chem . 15 (1): 47– 60. doi : 10.2174/092986708783330692 . PMC 4403008. PMID 18220762 .
- Formación de agregosomas y enfermedades neurodegenerativas: implicaciones terapéuticas
- Función de la vía del agregosoma en el cáncer: Dirigiendo la degradación de proteínas dependiente de la histona deacetilasa 6.
- Zaarur, N; Meriin, AB; Gabai, VL; Sherman, MY (octubre de 2008). "Desencadenamiento de la formación de agregosomas. Análisis de las señales de agregación y direccionamiento de agregosomas en sinfilina 1" . J Biol Chem . 283 (41): 27575–84 . doi : 10.1074/jbc.M802216200 . PMID 18635553 .
- Sitron, Cole S.; Hartl, F. Ulrich (21-10-2021). "Una nueva forma de D/Ealing con el plegamiento incorrecto de proteínas" . Molecular Cell . 81 (20): 4114– 4115. doi : 10.1016/j.molcel.2021.09.025 . ISSN 1097-2765 . PMID 34686313 .
- Biología celular